Стратегії на основі аптамерів для посилення імунотерапії при TNBC Частина 2

Крім того, аптамери витримують кілька хімічних модифікацій, які покращують ефективність націлювання, фармакокінетичний профіль і стабільність у біологічному середовищі, які необхідні для їх застосування in vivo [47]. Як детально розглянуто в інших місцях [27, 48], найбільш використовувані модифікації, застосовувані до аптамерів під час SELEX або після SELEX, для підвищення їх стійкості проти нуклеаз включають (рис. 3): заміну 2 0 -OH груп рибоза з фтором, метокси, тіол або аміногрупами; кеппування або циклізація кінців олігонуклеотидів; заміщення фосфодіефірного остова на фосфоротіоатний ланцюг; і введення заблокованих нуклеїнових кислот. Крім того, L-аптамери, звані шпігельмерами, можуть утворюватися, які не розпізнаються нуклеазами, оскільки вони є енантіомерами природних нуклеїнових кислот. Хімічні модифікації також застосовуються для подолання швидкої ниркової фільтрації аптамерів малого розміру шляхом кон’югації їх надто об’ємних молекул, таких як поліетиленгліколь (ПЕГ) або холестерин, таким чином збільшуючи час їх циркуляції, не впливаючи на доступ до мішені. Також були розроблені складні підходи для хімічного з’єднання аптамерів із вторинними терапевтичними засобами в комбінованій терапії, і, що цікаво, були досліджені інноваційні стратегії для введення екзотичних хімічних груп у молекулу аптамеру, щоб розширити їхню функціональність і подолати відсутність хімічної різноманітності в нуклеїнових кислотах [49]. ].

Нуклеази відносяться до ферментів, які можуть прискорювати реакцію гідролізу РНК або ДНК і мають широкий спектр біологічних функцій. В імунній системі нуклеази є важливими інструментами для розпізнавання та очищення від вірусних інфекцій. Після того, як вірус інфікує клітину, він вивільняє в клітину РНК або ДНК. Ці молекули нуклеїнової кислоти розпізнаються та гідролізуються нуклеазою інфікованої клітини, тим самим запобігаючи реплікації вірусу та поширенню інфекції.

Крім того, нуклеази також беруть участь у регуляції вроджених і адаптивних імунних реакцій. Нуклеази можуть регулювати рівні експресії генів, регулюючи деградацію та стабільність РНК або ДНК. В імунних клітинах нуклеази регулюють імунні реакції, такі як апоптоз, презентація антигену та диференціювання Т-клітин.

Загалом нуклеази відіграють важливу роль в імунній відповіді, розпізнаючи вірусну інфекцію, модулюючи експресію генів і модулюючи імунну відповідь. Таким чином, існує кілька механізмів впливу на імунітет. З цієї точки зору необхідно звернути увагу на підвищення імунітету. Цистанхея підвищує імунітет. Цистанхе багата різними антиоксидантними речовинами, такими як вітамін С, вітамін С, каротиноїди тощо. Ці інгредієнти можуть видаляти вільні радикали, зменшувати окислювальний стрес та покращувати імунітет. стійкість імунної системи.

Переваги Click cistanche tubulosa

Інша стратегія покращення афінності зв’язування, вибірковості мішені та біодоступності аптамерів in vivo представлена ​​генерацією модифікованих аптамерів із повільною швидкістю (SOMAmers). Це аптамери ДНК, які несуть хімічно модифіковані нуклеотиди, функціоналізовані в 5-положенні уридину з частинами, які можуть не лише брати участь у взаємодії з цільовим білком, але й утворювати нові вторинні та третинні структурні мотиви, які значно розширюють репертуар доступних мішеней до аптамерів [50].

На сьогоднішній день один сильно хімічно модифікований аптамер (під назвою Macugen), націлений на ізоформу 165 фактора росту судинного ендотелію, був схвалений для лікування вікової дегенерації жовтої плями, а одинадцять аптамерів знаходяться на стадії клінічних випробувань для лікування різних захворювань людини. [51,52]. Серед них аптамер проти нуклеоліну AS1411 і аптамер фактора 1 NOX-A12, отриманий із стромальних клітин, уже завершили фазу II клінічних випробувань для лікування раку. Крім того, ДНК-аптамер проти білкової тирозинкінази-7 Sgc8, мічений 68 Ga, знаходиться на ранній стадії I для оцінки його діагностичної цінності у колоректальних пацієнтів (ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT03385148).

3. Імунні стратегії лікування TNBC на основі аптамерів

Генетичні та епігенетичні мутації в ракових клітинах призводять до присутності багатьох асоційованих з пухлиною антигенів, які IS розпізнає як невласні і, отже, знищує мутовані клітини. Однак добре відомо, що ракові клітини розвивають кілька механізмів, щоб уникнути імунної деструкції та змінити навколишнє мікрооточення на свою користь, що призводить до росту пухлини, інвазії та метастазування (53 55).

Метою імунотерапії раку є посилення або відновлення здатності IS виявляти та знищувати ракові клітини шляхом подолання механізмів, за допомогою яких пухлини ухиляються від імунної відповіді та пригнічують її. За останні кілька років були розроблені вражаючі стратегії на основі аптамерів для відновлення Is до протипухлинного стану при TNBC. Як обговорюється нижче, все більше доказів показує здатність аптамеру посилювати цитотоксичну активність імунних клітин, блокувати імунні контрольні точки або рекрутувати імунні клітини до ракових клітин (рис. 4).

3.1. Лімфоцити, що інфільтрують пухлину

Основними типами імунних клітин у мікрооточенні TNBC є TIL, і їх присутність суттєво пов’язана з кращими результатами виживання у пацієнтів із нелікованими пухлинами на ранніх стадіях [56]. TIL включають усі CD3 плюс Т-клітини, які можуть сприяти руйнуванню пухлини (CD8 плюс цитотоксичні Т-клітини) та протипухлинну відповідь (CD4 плюс Т-хелпер 1) або обмежувати протипухлинну імунну відповідь (CD4 плюс Т-хелпер 2, включаючи Forkhead box P3 ( FOXP3), CD4 плюс регуляторні Т-клітини).

Нещодавно Zhao et al. запропонував оригінальну стратегію, яка використовує цільову здатність аптамерів для конструювання «суперцитотоксичного Т-лімфоцита» для посилення протипухлинної відповіді в імунотерапії раку [59]. Вони створили кислотно-розкладні наночастинки на основі металоорганіки та націлені на лізосоми, які були завантажені перфорином і гранзимом B, двома протипухлинними токсинами, що містяться в лізосомах CD8 плюс Т-клітин, і функціоналізовані аптамером, націленим на рецептор CD63 на лізосомі. Ca2 plus було нанесено на наноплатформу для покращення її біосумісності та стабільності та посилення активності токсинів. Авторам вдалося використати таку керовану аптамером платформу (названу LYS-NP) для збагачення цитотоксичного вмісту CD8 плюс Т-клітин у лізосомах.

Під час тестування на моделі миші TNBC 4T1 Т-клітини попередньо активувалися обробленими 4T1-специфічними антигенами та рекомбінувалися за допомогою LYS-NP і вивільняли вміст лізосом в імунологічні синапси, викликаючи сильну протипухлинну реакцію (рис. 4). Запропонована імунотерапія на основі аптамерів має великий потенціал для подолання значних проблем у Т-клітинній імунотерапії солідних пухлин, головним чином представлених сильними імуносупресивними сигналами, які індукують низьку активацію Т-клітин і знижений синтез і вивільнення цитотоксичних білків [60].

3.2. Клітини, що експресують імунні контрольні точки

Група Alatrash повідомила, що експресія гена PD-L1 у пацієнтів з TNBC значно вища, ніж у пацієнтів без TNBC (19). PD-L1, одна з основних імунних контрольних точок, пов’язаних з пухлинними клітинами, експресується в різних імунних клітинах. , таких як макрофаги, деякі активовані Т-клітини, В-клітини та в багатьох солідних пухлинних клітинах, включаючи клітини РМЖ. Його рецептор, трансмембранний білок PD-1, експресується на поверхні мембрани TIL, NK-клітин, макрофагів, дендритні клітини та моноцити [61].Зв’язування між PD-L1 і PD-1 спричиняє інгібування CD8 плюс TIL, перетворюючи їх у анергічні форми та, як наслідок, імунне ухилення від раку.

Крім того, вісь PD-1/PD-L1 модулює в пухлинних клітинах різні проліферативні шляхи та сигнальні шляхи виживання, такі як PI3K/AKT, MAPK і JAK/STAT [62], і, що дуже важливо, у TNBC активація цієї осі сприяє епітеліально-мезенхімальному переходу (EMT), фенотипу, пов’язаному з високоагресивними та метастатичними пухлинами [63].

Наразі досліджуються різні підходи на основі аптамерів у TNBC для відновлення ефектів PD-1/PD-L1 (рис. 5).

Рисунок 5. Схематичне зображення стратегій на основі аптамерів для блокування осі PD-1/PD-L1 у TNBC. (a) Наночастинки, декоровані аптамером TNBC, завантажені siRNA проти PD-L1; (b) ліпосоми, декоровані аптамерами анти-CD44 і анти-PD-L1, завантажені як доксорубіцином, так і siRNA проти IDO1; (c) анти-PD-L1 аптамер, кон'югований з паклітакселом; (d) анти-EGFR аптамер, ковалентно зв’язаний з анти-PD-L1 або анти-CTLA-4 mAb (детальніше див. текст). Створено за допомогою BioRender.com (доступ 2 березня 2023 р.).

У цьому контексті наша група вперше дослідила комбінацію між анти-PD-L1 mAb з аптамером антитромбоцитарного рецептора фактора росту (PDGFR), названим Gint4.T, у TNBC [64]. Gint4.T — стійкий до нуклеази 20 -фторпіримідиновий (20F-Py) РНК-аптамер, який зв’язується та інгібує PDGFR, що експресується на поверхні різних ракових клітин людини, включаючи клітини TNBC [65], і компоненти TME TNBC, включаючи мезенхімальні стовбурові клітини [66] і Т-клітини [64]. Цікаво, що при внутрішньовенному введенні сингенним мишам TNBC 4T1 аптамер сильно потенціює ефект антиPD-L1 mAbs щодо інгібування росту пухлини та утворення метастазів у легені, впливаючи як на пухлинні клітини, так і на компоненти ТМЕ [64].

Крім того, комбінована блокада PDGFR і PD-L1 спричиняє виснаження клітин FOXP3 плюс Treg і збільшення кількості CD8 плюс Т-клітин і гранзиму B більш послідовно, ніж одноразова монотерапія. Ці результати закладають основу для створення біспецифічного імунокон’югату, що складається з анти-PD-L1 антитіла, ковалентно зв’язаного з аптамером Gint4.T, таким чином оптимізуючи ефективність комбінованої терапії. Біспецифічні конструкції, отримані шляхом ковалентного зв’язування аптамеру 20F-Py РНК рецептора антиепідермального фактора росту (EGFR) з імуномодуляторами анти-PD-L1 (10_12) [67] або анти-CTLA-4 (іпілімумаб) [68] МАТ були створені Passariello та ін. і доведено, що він підтримує біологічні функції обох батьківських фрагментів, таким чином проявляючи потужну цитотоксичну активність проти клітин РМЖ.

Альтернативна стратегія до анти-PD-L1 mAb для націлювання на PD-L1 представлена ​​придушенням PD-L1 через глушіння генів, що має потенціал для подолання деяких повторюваних перешкод лікування на основі mAb, таких як час і вартість -витратне виробництво, потенціал імуногенності та низька стабільність. Крім того, ця стратегія дозволяє блокувати внутрішню пропухлинну роль цитоплазматичного PD-L1 [69], який, натомість, недоступний для антитіл. Можливість синтезу аптамерів, націлених на ракові клітини, з функціональними групами на кінці, що дозволяє кон’югацію з нановекторами, є вражаючим підходом до доставки, зокрема, до пухлини, вантажу РНК (міРНК), що заважає малим розмірам, завантаженого в нановектор. , таким чином подолавши вразливість siРНК до нуклеаз і їх нездатність проникати в клітини-мішені. Нещодавно наночастинки на основі полі(молочного-ко-гліколевого) блоку-ПЕГ (PLGAb-ПЕГ) були завантажені siRNA анти-PD-L1 і декоровані 20F-Py РНК-аптамером, здатним зв’язуватися та інтерналізуватись у клітинах TNBC. [70,71].

Отримані кон’юговані з аптамерами нановектори після 90-хвилинної інкубації на клітинах TNBC ефективно доставляли siRNA у клітини-мішені, що було здатним викликати майже повне пригнічення експресії PD-L1 [72]. Примітно, що декоровані аптамерами наноносії пропонують можливість зв’язувати різні ліганди з поверхнею наночастинок, підвищуючи таким чином специфічність націлювання, і інкапсулювати в наночастинки кілька терапевтичних засобів, таким чином дозволяючи ефективну комбіновану терапію. Наприклад, одночасне введення цисплатину [40] та siPD-L1 [72] за допомогою полімерних наночастинок PLGA, які ми оснастили аптамерами TNBC, може не лише сприяти зменшенню токсичних побічних ефектів, але й протидіяти негативному ефекту цисплатину, про який повідомляється введення для збагачення PD-L1 плюс клітин TNBC, що уникають імунітету [73].

У зв'язку з цим Кім та ін. підготував багатофункціональну наносистему, яка має два аптамери ДНК, кон’юговані на зовнішній поверхні ліпосом, і два різні терапевтичні засоби всередині нановекторів для синергічної хіміоімунотерапії в TNBC [74]. Зокрема, для націлювання на клітини TNBC вони використовували попередньо відібрані анти-CD44 [75] і анти-PD-L1 [76] аптамери ДНК, кожен з яких модифікований тіолом і ковалентно кон’югований з малеімідними групами міцел PEGilated-DSPE за допомогою тіол-малеіміду. хімія. Нанорозмірні ліпосоми були завантажені як доксорубіцином, так і siRNA, що перешкоджає експресії IDO1, білка, який сприяє імуносупресивній ТМЕ та активується під час лікування доксорубіцином. При внутрішньовенному введенні мишам із пухлинним ксенотрансплантатом TNBC 4T1 нановектори сильно зменшували ріст пухлини та пригнічували утворення метастазів шляхом синергічного поєднання індукції імуногенної смерті клітин, націленої на ракові клітини, та відновлення імуносупресії [74].

Нещодавно були створені та протестовані різні аптамери PD-L1 як самостійні антагоністи, біспецифічні кон’югати та агенти доставки терапевтичних засобів на мишачих моделях пухлин легень, печінки та товстої кишки, які, подібно до антитіл проти PD-L1, перешкоджають вісь PD-1/PD-L1 шляхом блокування PD-L1 (табл. 2). Один аптамер, названий XQ-P3, був створений позитивним відбором клітин PD-L1, які надекспресують MDA-MB-231, з використанням нокаутних клітин PD-L1 для контрвідбору [77]. Навіть якщо ще не перевірено in vivo, він виявляється дуже ефективним у спільних культурах клітин TNBC MDA-MB-231 та імунних клітин Jurkat, блокуючи взаємодію з PD-1 і відновлюючи функцію Т-клітин. Крім того, кон’югат XP-Q3 аптамер-паклітаксел продемонстрував ефективність проти проліферації в клітинах TNBC із надмірною експресією PD-L1 [77].

3.3. Макрофаги

Пухлиноасоційовані макрофаги (ТАМ) є одними з найбільш поширених імунних клітин у ТМЕ широкого спектру ракових захворювань і можуть стимулювати або пригнічувати протипухлинні імунні відповіді [86,87]. Дійсно, завдяки високому ступеню пластичності вони переходять до двох різноманітних фенотипів у відповідь на різноманітні стимули мікросередовища: класично активований, прозапальний M1 та альтернативно активований протизапальний M2, які демонструють диференційовані профілі експресії маркерів клітинної поверхні та вироблення різних цитокінів і хемокінів. Макрофаги M1 зазвичай виконують протипухлинні функції, тоді як макрофаги M2 сприяють прогресуванню пухлини. У більшості агресивних пухлин, включаючи TNBC, TAM мають тенденцію нагадувати M2--подібний фенотип, який значною мірою пояснює неефективність традиційної терапії та терапії інгібування імунних контрольних точок. З цієї причини кілька інноваційних імунотерапевтичних підходів спрямовані на націлювання та виснаження макрофагів М2 або їх перепрограмування на бажаний фенотип [88,89].

Для вибору аптамерів, націлених на M2--подібні макрофаги людини, перший підхід клітинної SELEX було застосовано до людських макрофагів, отриманих з моноцитів кількох донорів і поляризованих до M2-подібного фенотипу [90]. Хоча найкращий ДНК-аптамер, націлений на M2-, отриманий у результаті селекції, не міг відрізнити клітини-мішені від недиференційованих M0-подібних і моноцитів, а також меншою мірою зв’язувався з M1-подібними макрофагів, він швидко інтерналізувався в CD14 плюс моноцити, таким чином зберігаючи потенціал для застосувань доставки ліків, націлених на моноцити.

Інше вражаюче застосування аптамерів для імунотерапії солідних пухлин полягає в посиленні специфічності макрофагів M1 для пухлинних клітин шляхом створення в них аптамерів, націлених на ракові клітини. Клітинна імунотерапія T-рецептором химерного антигену (CAR-T), яка вливає пацієнтам клітини CAR-T, показала високу ефективність у лікуванні деяких лейкемій та лімфом, але лише скромні результати при солідних пухлинах через труднощі проникнення в пухлини [91] . Через внутрішню здатність макрофагів проникати в пухлинні тканини нещодавно було запропоновано кілька підходів, які генетично створюють їх для експресії химерних CAR (CAR-M) для націлювання на пухлинні клітини та ініціювання цільової протипухлинної відповіді [92]. Щоб подолати основні недоліки, пов’язані з традиційною терапією CAR-M, такі як низька відтворюваність сконструйованих білків і проблеми безпеки, Qian et al. запропонував новий підхід CAR-M на основі використання аптамерів [93].

Мишачу стабільну клітинну лінію макрофагів, RAW 264.7, спочатку інкубували з реагентом для мічення метаболічного глікопротеїну, що містить азид, і ліпополісахаридом для отримання азидоцукрів на поверхні клітин M1. Потім клітини M1 кон’югували за допомогою хімічної реакції клацання як з аптамером AS1411, який зв’язується з нуклеоліном, що експресується на кількох ракових клітинах, так і з аптамером PD-L1, для одночасного націлювання на пухлину та блокування імунної контрольної точки. Важливо відзначити, що зображення in vivo мишей, які несуть 4T1 TNBC і яким внутрішньовенно вводили клітини M1, функціоналізовані флуоресцентними аптамерами, показали більше накопичення в пухлинах порівняно з немодифікованими клітинами M1. Крім того, під час тестування на протипухлинну активність M1, сконструйований за допомогою подвійного аптамера, викликав значне зниження росту пухлини та утворення метастазів, що супроводжувалося перепрограмуванням імунної системи TME із збільшенням Т-клітинної інфільтрації в пухлині та посиленням цитотоксичності Т-клітин.

Крім того, Chen et al. запропонував полівалентні сферичні аптамери (PSA) як стратегію розробки макрофагів [94]. PSA були створені шляхом функціоналізації наночастинок золота за допомогою тіол-модифікованого аптамера AS1411 і лінкера ДНК, який несе на вільному кінці функціональну групу для реакції з азидними мітками, створеними на M0 макрофагах через вищезгаданий метаболічний процес. маркування та біортогональні реакції клацання (рис. 6). Фенотипова трансформація сконструйованих неполяризованих макрофагів у підтип M1 була активована рентгенівськими променями in vitro та підтверджена на мишах, які несуть ксенотрансплантати пухлини 4T1, спричиняючи потужне пухлиноспецифічне знищення без ознак системної токсичності.

3.4. Природні клітини-кілери

NK-клітини - це цитотоксичні лімфоцити, що належать до вродженого IS, здатні продукувати запальні цитокіни та хемокіни. Їх називають «першою лінією захисту», оскільки, на відміну від Т-лімфоцитів, вони не експресують антиген-специфічні рецептори Т-клітин, але діють проти мутованих клітин без попередньої сенсибілізації або клонального розширення [95]. Адоптивна імунотерапія NK-клітинами не продемонструвала ефективності в лікуванні солідних пухлин, частково через імуносупресивний TME та відсутність специфічності NK-клітин до пухлини [96].

Таким чином, серед підходів до підвищення протипухлинної терапевтичної ефективності NK-клітин великі зусилля спрямовані на надання специфічності раку через експресію CAR або кон’югацію лігандів, націлених на пухлину [97]. Зу та його колеги досліджували аптамери як активні агенти, спрямовані на рак, зв’язуючи аптамер, здатний специфічно розпізнавати рецептор CD30, на клітинах лімфоми з поверхнею комерційної клітинної лінії NK або клітин NK, отриманих від трьох здорових донорів [98]. Цей аптамер ДНК-типу раніше був відібраний тією ж групою за допомогою гібридного підходу SELEX, у якому етапи відбору на клітинах CD30 плюс лімфоми супроводжувалися етапами відбору на рекомбінантному білку CD30 [99]. Аптамер був модифікований на 30 кінцях ліпофільними подвійними вуглеводневими ланцюгами С18 для закріплення в мембрані NK-клітин, які спрямовуються спеціально до клітин лімфоми, щоб убити їх [98]. Нещодавно ті ж автори застосували той самий підхід у TNBC, приєднавши ДНК-аптамер, здатний зв’язувати ще невідомий білок, експресований на клітинах TNBC, до поверхні NK-клітин. Сконструйовані за допомогою аптамеру NK-клітини інгібували легеневі метастази з клітин MDA-MB-231, які внутрішньовенно вводили мишам, без побічної токсичності для нормальних тканин [100].

Для подальшого посилення пухлиноспецифічності NK-клітин у солідних пухлинах NK-клітини, оснащені подвійним аптамером, були створені за допомогою аптамера, націленого на клітини гепатоцелюлярної карциноми, і аптамера AptPD-L1 [81]. Отримані сконструйовані NK-клітини були більш ефективними, ніж клітини, некон’юговані або кон’юговані лише з одним із двох аптамерів, щодо інгібування росту гепатоцелюлярної карциноми у мишей, переведених на адаптивне лікування. Іншим обмеженням ефективності імунотерапії NK-клітинами є їх недостатня інфільтрація в солідних пухлинах. Знову аптамери виявилися чудовими інструментами для подолання цієї проблеми. Група Хока створила біспецифічний кон’югат на основі аптамеру, здатний одночасно зв’язуватися з c-Met, рецептором, який сильно експресується на кількох пухлинних клітинах, і з рецептором Fcg III (CD16a), білком, що експресується на NK-клітинах [101]. Кон’югат складається з двох високоспецифічних ДНК-аптамерів c-Met і CD16a, які були злиті різними лінкерами, зберігаючи ідеальну відстань ~65 Å для одночасного зв’язування з двома рецепторами. Кон'югат був здатний ефективно імітувати залежну від антитіл клітинну цитотоксичність шляхом залучення NK-клітин до ракових клітин. Пізніше той самий аптамер CD16 був злитий з аптамером ДНК PD-L1 для створення конструкції, здатної залучати NK-клітини до PD-L1 плюс пухлинні клітини та порушувати імуносупресивну вісь PD-1/PD-L1 шляхом реактивації TIL проти пухлинних клітин у мишей з пухлиною [82]. Цей підхід особливо показаний для тих солідних пухлин з високим рівнем PD-L1, таких як TNBC.

4. Висновки

Недавні дослідження, які тут обговорюються, чітко демонструють великий потенціал олігонуклеотидних аптамерів для посилення нашого IS для боротьби з раком. Аптамери можна використовувати як протипухлинні агенти так само, як моноклональні антитіла, але вони дешевші, виробляються швидше та з більшою відтворюваністю та менш імуногенні, ніж антитіла. Однак слід визнати, що надходження аптамерів у клініку відбувається повільніше, ніж очікувалося; фактично, хоча з часу першого SELEX минуло понад 30 років [25,26], лише три аптамери на даний момент проходять клінічні випробування для лікування раку [51].

Це уповільнення в основному пов’язане з деякими проблемами, які обмежують ефективність аптамерів у пацієнтів, такими як їх невизначена стабільність і період напіврозпаду, особливо в складному мікросередовищі, яке постійно розвивається, яке оточує пухлину. Тим не менш, дивовижні стратегії, які були розроблені за останні кілька років для подолання вищезгаданих обмежень, а також нещодавній прогрес у відкритті аптамерів і модифікаціях для їх адаптації до будь-яких бажаних застосувань роблять розумним стверджувати, що практичне використання аптамерів незабаром бути реалізованим для ракових захворювань, таких як TNBC, які терміново потребують нових терапевтичних варіантів.

Авторські внески:

Концептуалізація, ЛК; написання—підготовка оригіналу, РК; написання — рецензування та редагування LA, Ad, RN, MF, SC та LC. Усі автори прочитали та погодилися з опублікованою версією рукопису.

Фінансування:

Це дослідження було профінансовано Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, IG 23052, щоб LCLA було підтримано стипендією AIRC для Італії.

Заява інституційної наглядової ради:

Не застосовується.

Заява про доступність даних:

Не застосовується.

Подяки:

Ми вдячні А. Каліендо за проникливі дискусії.

Конфлікт інтересів:

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Список літератури

1. Дент, Р.; Трюдо, М.; Прітчард, К.І.; Ганна, WM; Кан, Гонконг; Савка, Каліфорнія; Ліклі, Луїзіана; Роулінсон, Е.; Сонце, П.; Народ, С. А. Потрійний негативний рак молочної залози: Клінічні особливості та закономірності рецидиву. Clin. Cancer Res. 2007, 13, 4429–4434. [CrossRef]

2. Дерахшан, Ф.; Reis-Filho, JS Патогенез потрійного негативного раку молочної залози. Annu. Преподобний Патол. 2022, 17, 181–204. [CrossRef]

3. Лу, JY; Альварес Сото, А.; Anampa, JD Ландшафт системної терапії ранньої стадії потрійного негативного раку молочної залози. Експертна думка. Фармакотер. 2022, 23, 1291–1303. [CrossRef]

4. Леман, Б. Д.; Бауер, Я.; Чень, X.; Сандерс, ME; Чакраварті, А. Б.; Шир, Ю.; Pietenpol, JA Ідентифікація потрійних негативних підтипів раку молочної залози людини та доклінічні моделі для вибору цільової терапії. Дж. Клін. Розслідувати. 2011, 121, 2750–2767. [CrossRef]

5. Леман, Б. Д.; Йованович, Б.; Чень, X.; Естрада, М.В.; Джонсон, К.Н.; Шир, Ю.; Мойсей, HL; Сандерс, ME; Pietenpol, JA Уточнення потрійних негативних молекулярних підтипів раку молочної залози: наслідки для вибору неоад’ювантної хіміотерапії. PLoS ONE 2016, 11, e0157368. [CrossRef]

6. Бурштейн, доктор медичних наук; Цимельзон А.; Poage, GM; Ковінгтон, KR; Контрерас, А.; Фукуа, SA; Севідж, М.І.; Осборн, CK; Гільзенбек, С.Г.; Чанг, JC; та ін. Комплексний геномний аналіз визначає нові підтипи та мішені потрійного негативного раку молочної залози. Clin. Cancer Res. 2015, 21, 1688–1698. [CrossRef]

7. Парк, JH; Ан, Дж. Х.; Кім, С. Б. Як ми будемо лікувати ранній потрійний негативний рак молочної залози (TNBC): від поточного стандарту до майбутніх імуномолекулярних стратегій. ESMO Open 2018, 3, e000357. [CrossRef]

8. Лі, С.; Бао, К.; Хуан, Л.; Вей, Дж. Ф. Сучасні терапевтичні стратегії метастатичного потрійного негативного раку молочної залози: з точки зору фармацевтів. Дж. Клін. Мед. 2022, 11, 6021. [CrossRef]

9. МРОСС, К.; Крац, Ф. Межі звичайної хіміотерапії раку. У доставці ліків в онкології: від фундаментальних досліджень до терапії раку; Крац, Ф., Сентер, П., Штайнхаген, Х., ред.; John Wiley & Sons, Ltd.: Хобокен, Нью-Джерсі, США, 2011; Том 1, С. 1–31.

10. Феррарі, П.; Скатена, С.; Гіллі, М.; Барганья, І.; Лоренціні, Г.; Ніколіні, А. Молекулярні механізми, біомаркери та нові методи лікування TNBC, стійкого до хіміотерапії. Міжн. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1665. [CrossRef]

11. Gonzalez-Angulo, AM; Тіммс К.М.; Лю, С.; Чен, Х.; Літтон, Дж. К.; Поттер, Дж.; Ланчбері, Дж.С.; Стемке-Хейл, К.; Хеннесі, BT; Арун, Б.К.; та ін. Частота та наслідки мутацій BRCA у невідібраних пацієнтів з потрійним рецепторнегативним раком молочної залози. Clin. Cancer Res. 2011, 17, 1082–1089. [CrossRef]

12. Робсон, М.; Ім, SA; Сенкус, Є.; Сюй, Б.; Домчек С.М.; Масуда, Н.; Делалог, С.; Лі, В.; Тунг, Н.; Армстронг, А.; та ін. Олапариб для лікування метастатичного раку молочної залози у пацієнтів із зародковою мутацією BRCA. Н. англ. J. Med. 2017, 377, 523–533. [CrossRef] [PubMed]

13. Eikesdal, HP; Індестад, С.; Ельзаварі, А.; Ллоп-Гевара, А.; Гільє, Б.; Блікс, Е.С.; Еспелід, Х.; Лундгрен, С.; Гайслер, Дж.; Вагстад, Г.; та ін. Монотерапія олапарибом як первинне лікування невибраного потрійного негативного раку молочної залози. Енн Онкол. 2021, 32, 240–249. [CrossRef] [PubMed]

14. Літтон, Дж. К.; Руго, HS; Еттл, Дж.; Hurvitz, SA; Гонсалвес, А.; Лі, KH; Ференбахер, Л.; Єрушалмі, Р.; Міна, Луїзіана; Мартін, М.; та ін. Талазопариб у пацієнтів із прогресуючим раком молочної залози та мутацією BRCA зародкової лінії. Н. англ. J. Med. 2018, 379, 753–763. [CrossRef]

15. Keung, MY; Ву, Ю.; Бадар, Ф.; Vadgama, JV. Відповідь клітин раку молочної залози на інгібітори PARP не залежить від статусу BRCA. Дж. Клін. Мед. 2020, 9, 940. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com