Емергентний нейронний код коактивності для динамічної пам’яті

Контакти:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Анотація

Нейронні кореляти зовнішніх змінних забезпечують потенційні внутрішні коди, які керують поведінкою тварини. Примітно, що функції першого порядку нейронної активності, такі як швидкість активації одного нейрона, були залучені до кодування інформації. Проте, наскільки функції вищого порядку, такі як багатонейронна коактивність, відіграють первинну роль у кодуванні інформації або другорядну роль у підтримці однонейронних кодів, залишається незрозумілим. Тут ми показуємо, що коактивність у мілісекундному часовому масштабі серед нейронів гіпокампу CA1 розрізняє різні поведінкові випадки, що живуть у мілісекундах. Це розрізнення непередбачуваних обставин не було пов’язане з налаштуванням окремих нейронів, а натомість було невід’ємною властивістю їх спільної активності. Патерни розрізнення непередбачуваних обставин були повторно активовані в автономному режимі після навчання, і їх відновлення передбачалося випробування за випробуваннямпам'ятьпродуктивність. Крім того, оптогенетичне пригнічення вхідних даних із висхідної області CA3 вибірково під час навчання порушувало інформацію про непередбачуваність на основі коактивності в CA1 і подальшу динамічнупам'ятьпошук. Ці результати ідентифікують коактивність як основну особливість нейронної активації, яка розрізняє різні змінні, релевантні поведінці, і підтримуєпам'ятьпошук.

поліпшити пам'ятьЦистанхедодаток

Які особливості нервової діяльності використовує мозок для кодування інформації про зовнішній світ? Численні докази свідчать про те, що швидкість активації1,2 і властивості тимчасової настройки3,4 окремих нейронів демонструють міцну кореляцію із зовнішніми змінними. Ці особливості нейронної активності першого порядку можуть служити нейронними кодами, які зчитуються нижчими структурами, щоб згодом керувати поведінкою5. Більше того, прогрес in vivo багатокомпонентних записів дозволив глибше оцінити роль динаміки нейронної популяції в підтримці внутрішніх репрезентацій. Часова шкала, за якою організовується популяційна діяльність, може бути критичною. Зокрема, випадкові стрибки на шкалі часу постійної часу мембрани нейрона (~10-30 мс для кортикальних нейронів) ефективно керують нейронами-приймачами нижче за течією5,10, можуть бути проаналізовані в мережевих коливаннях, які прискорюють активацію нейронних популяцій і можуть бути швидко стабілізується завдяки пластичності, залежній від часу спайку (STDP)l1,2. Дійсно, коактивність у мілісекундному часовому масштабі є ознакою деяких нейронних кодів5-15. Така коактивність за короткий проміжок часу організовує запуск нейронів із відповідним налаштуванням на зовнішні змінні, створюючи стійкі популяційні уявлення, які відповідають уявленням їхніх нейронів, що беруть участь l4,16,17. Крім того, коактивність у часовому масштабі мілісекунд також може відігравати основну роль у кодуванні інформації. Тобто групи нейронів можуть кодувати змінну як функцію їхньої спільної активності незалежно від того, чи індивідуально кожен нейрон налаштований на цю змінну. Хоча цей тип емерджентного кодування на основі спільної активності був описаний для фізично чітко визначених змінних, таких як специфічні сенсорні введення та дії-20, його можлива когнітивна функція не була досліджена.

Цистанхеможе лікувати хворобу Альцгеймерапереваги пустелі cistanche

Враховуючи потенціал для швидкої стабілізації та відновлення нейронних кодів на основі спільної активності в мілісекундному часовому масштабі, такі коди можуть підтримувати поведінкові характеристики, коли тварини повинні швидко навчатися та гнучко отримувати важливу інформацію - процес, який ми називаємо тут «динамічним».пам'ять". Сукупні докази свідчать про визначну роль гіпокампу в такому швидкому та гнучкому навчанні21-23, підтримуючи моделі, які створюють гіпокамп як систему швидкого навчання24. Крім того, нейронна активність у гіпокампі організована за часовими точними моделями коактивності15, 225. Таким чином, ми висунули гіпотезу, що мілісекундні шаблони коактивності в гіпокампі відіграють головну роль у кодуванні

поведінково-релевантна інформація, що підтримує динамікупам'ять, Щоб перевірити цю гіпотезу. ми розробили одноденне завдання з розрізнення двох непередбачених ситуацій, яке ми поєднали з записом кількох одиниць нейронів CAl гіпокампу та причинно-наслідковими оптогенетичними маніпуляціями внутрішньогіппокампальних синапсів. Наші висновки демонструють роль уявлень, що виникають на основі коактивності, у кодуванні інформації про випадкові ситуації та підтримці динамічного пошуку пам’яті.

1Відділ динаміки мозкових мереж Медичної дослідницької ради, Наффілдський відділ клінічних нейронаук, Оксфордський університет, Оксфорд, Окс1 3TH, Сполучене Королівство

2Фізіологічна лабораторія, Відділ розвитку фізіології та нейронауки, Кембриджський університет, Кембридж, CB2 3EG, Велика Британія

3Кафедра фармакології Оксфордського університету, Оксфорд, Окс1 3TH, Велика Британія

Результати

Миші вивчають і динамічно отримують дві нові випадки поведінки щодня

Ми спочатку створили одноденну поведінкову парадигму, яка залучає динамічну пам'ять (рис. 1). Спочатку мишей попередньо навчили збирати тимчасово доступну (5-секундну) краплю сахарози з дозатора рідини після подання слухового сигналу (фаза l попереднього навчання; розширені дані, рис. 1). Згодом тварини кожен день навчалися в новому вольєрі, який визначався новою просторовою топологією, двома новими комплектами настінних світлодіодних дисплеїв і двома новорозміщеними дозаторами (фаза попереднього навчання 2; розширені дані, рис. 1). У цьому навчальному вольєрі тварини зіткнулися з таким правилом: відразу після подачі тону один дозатор подає краплю розчину сахарози, а інший одночасно подає гіркий (хінін) розчин; обидві краплі доступні тимчасово. Важливо, що поєднання диспенсер-розчин залежало від того, який із двох наборів світлодіодних сигналів світиться одночасно з тональним сигналом (рис. la, b). Коли тварини досягли в середньому 80 відсотків продуктивності на цьому етапі попереднього навчання, ми розпочали етап навчання, який включав три етапи щодня (рис. Ic). На першому етапі тварини досліджували новий навчальний корпус протягом двох сеансів, кожен з одним із двох комплектів світлодіодів, що постійно світяться, але без подання тону або доставки падіння, а також інший сеанс дослідження в контрольному (не пов’язаному із завданням) корпусі (етап «Дослідження»; рис., lc та розширені дані, рис. 2a). На другому етапі тварини навчилися пов’язувати кожен набір світлодіодів із сигналом доставки селективного результату краплі в кожному дозаторі протягом чотирьох сеансів, що чергуються між активними світлодіодами («стадія навчання; рис. lc).

переваги пустелі cistanche

Ми називаємо ці асоціації поведінковими «непередбаченими ситуаціями», визначеними LED (X і Y, рис., la), причому тварини щодня вивчають дві нові непередбачувані ситуації (розширені дані, рис. 2b). Під час навчання миші швидко розвинули успішну реакцію підходу до правильного дозатора (сахарози) замість неправильного (хініну) дозатора в кожному випадку (рис. ld,e та розширені дані, рис. 2b). На заключному етапі, проведеному в кінці кожного дня (через одну годину після завершення навчання) пам’ять щодо нещодавно вивчених непередбачених ситуацій перевірялася в сеансі зондування, де тональний сигнал подавався без передачі під час псевдовипадкового перемикання між двома наборами світлодіодів (етап «Зондування»; рис. .1c). Під час цих випробувань із зондом миші продовжували ідентифікувати правильний дозатор (рис. 1f та розширені дані рис. 2c). Продуктивність пам’яті в певний день не була пов’язана з продуктивністю попереднього дня (Розширені дані, рис. 3a) і зберігалася при усередненні продуктивності всіх зондів для кожної окремої миші (Розширені дані, рис. 3b).

Крім того, хоча тварини робили більше помилок під час першого випробування із зондом після перемикання світлодіодів порівняно з іншими випробуваннями (Розширені дані, рис. 3c), не було жодного погіршення продуктивності в ході сеансу із зондом (Розширені дані, рис. 3d). Таким чином, миші успішно навчилися розрізняти два нових випадки поведінки кожен день і гнучко відновлювали пам'ять про це розрізнення, забезпечуючи парадигму для вивчення нейронних субстратів динамічної пам'яті.

Виникаюча мілісекундна шкала часу коактивності дискримінації поведінкових умов

Щоб дослідити, чи виникає код коактивності, що виникає в нашому завданні, ми спостерігали за нейронними ансамблями гіпокампу CAl під час тренувальних днів. Спершу ми навчили байєсівський класифікатор декодувати переважаючу непередбачуваність на основі спроби за спробою як із середньої швидкості запуску головних нейронів, так і з короткочасних (25- мс) попарних часових кореляцій між нейронними спайками. Перетасування часових кореляцій між випробуваннями, зберігаючи середню швидкість стрільби за випробуванням, значно погіршило декодування поточних непередбачених ситуацій (рис. 2a; розширені дані, рис. 4a). Більше того, інформація про непередбачені випадки лише в часових кореляціях була різко порушена під час зміщення спайків, щоб знищити коактивність у короткочасному масштабі, зберігаючи при цьому кореляції через повільні коливання швидкості стрільби популяції в кожному дослідженні (рис. 2b). Кореляції короткочасних масштабів також мали значно пояснену дисперсію для непередбачених завдань (рис. 2c). Ці результати свідчать про наявність інформації, пов’язаної з непередбаченими обставинами, у коактивності за короткий проміжок часу, окрім інформації про швидкість активації одного нейрона.

Щоб дослідити релевантність завдання спільної активності, пов’язаної з непередбаченими обставинами, ми виділили шаблони спільної діяльності, вкладені в 25-ms часових вікон26 окремо в кожній непередбаченій ситуації в межах навчального корпусу. Ми представили кожен шаблон ваговим вектором, що містить внесок кожного нейрона в коактивність, що лежить в основі цього шаблону (рис. 2d). Ці патерни спільної активності відрізнялися від тих, що були витягнуті в контрольному корпусі (рис. 2e, f), показуючи їхнє просторове контекстно-селективне вираження. Крім того, деякі шаблони огородження для навчання розрізняли два випадки, будучи вибірковими до X або Y (рис. 2e, f; розширені дані, рис. 4b; оранжевий). Щоб дослідити функціональне значення таких шаблонів, ми порівняли їх із відповідною групою вивчення шаблонів огородження з високою подібністю між непередбаченими випадками (Рис. 2e,f Розширені дані, Рис. 4b; синій). Ми називаємо їх моделями коактивності, що розрізняють випадки та інваріантно, відповідно. Нейрони, які зробили найбільший внесок у певний шаблон, відтепер називаються «членами» цього шаблону (див. Методи).

Ми підтвердили, що для членів однієї і тієї ж непередбачуваності, що розрізняє, але не є незмінною, шаблон був більш корельований в одній непередбачуваності, ніж в іншій (рис. 3a). Важливо, однак, що члени моделей дискримінації непередбачених обставин не були індивідуально вибірковими щодо непередбачених обставин (рис. 3b; розширені дані, рис. 4c), незалежно від використовуваного порогу членства (розширені дані, рис. 4d,e); і, отже, можна відокремити від раніше зареєстрованих контекстно-модульованих нейронів2-29. Більше того, така дискримінація непередбачених ситуацій на основі коактивності не пояснюється відмінностями у тимчасових властивостях активації окремих нейронів-членів між непередбаченими випадками (рис. 3c-e). Крім того, члени шаблону розрізнення непередбачуваних ситуацій не були налаштовані на ціль (рис. 3fg) і, отже, не повідомляли про траєкторії до цілі 30. Ми також не помітили відмінностей у участі нейронів уздовж поперечної осі CAl у розрізненні непередбачених ситуацій і інваріантні патерни (52,1 відсотка та 48,2 відсотка нейронів-членів патерну, знайдених у проксимальному та дистальному CAl відповідно; точний критерій Фішера: відношення шансів=1.17; P=0.55), відсутність поділу за півкулями ( Розширені дані (рис. 4f) і відсутність відмінностей у участі нейронів із глибокого або поверхневого пірамідального підшару CAl до розрізнення непередбачуваних ситуацій у порівнянні з непередбачуваними інваріантними патернами (39,9 відсотка та 28,4 відсотка нейронів-членів патерну відповідно; точний критерій Фішера: шанси співвідношення=1.44; P-0.20). Проте ми спостерігали тенденцію до того, що члени шаблону коактивності, що розрізняють непередбачені обставини, спрацьовують на ранніх тета-фазах порівняно з членами незмінних інваріантних шаблонів (Розширені дані, рис. 4g). Загалом, ці висновки вказують на розрізнення непередбачених поведінкових факторів у гіпокампі CA1 на основі нейронної коактивності.

переваги пустелі cistanche

Далі ми запитали, чи пов’язані шаблони спільної активності, що розрізняють випадки, з навчанням за умов. Коли ми відстежували силу кожного шаблону (рис. 2d) з плином часу, ми виявили, що інваріантні шаблони почали зростати під час початкового дослідження нового корпусу навчання. кожного дня, перед тим, як тварини стикалися з непередбаченими завданнями, їхня сила ще більше зростала і згодом залишалася на плато під час навчання (рис. 4a; розширені дані, рис. 5a, b). І навпаки, коактивність, що розрізняє непередбачені обставини, була більш стабільною під час дослідження, але помітно зросла під час навчання на випадок (рис. 4a; розширені дані, рис. 5a, b). Посилення шаблону під час навчання відображало збільшення часових кореляцій між діяльністю учасників, а не зміни в їхній середній швидкості стрільби (розширені дані, рис. 5c, d). Крім того, спільне загоряння елементів патерну, інваріантного щодо непередбачених ситуацій, збільшилося під час гострохвильових/брижових станів порівняно зі сном перед дослідженням і знову збільшилося під час сеансу сну після навчання, тоді як члени патернів, що розрізняють непередбачувані обставини, лише збільшили свою гостру хвилю/брижі cofiring після непередбаченого навчання (рис.4b,c). Таким чином, різниця між елементами патерну, інваріантними та дискримінаційними, не була еквівалентною різниці між раніше описаними «жорсткими» та «пластичними» клітинами31. Більше того, наші висновки не просто відображали представлення винагороджених/відразливих місць2/, оскільки силу шаблону розраховували за межами місць роздачі, а також вони не були простим відображенням диференціальної поведінки тварини в двох непередбачених ситуаціях (тобто рух до певного роздавальника, розширені дані). рис. 5e). Важливо, що відновлення шаблонів розрізнення непередбачуваних ситуацій під час пошуку в пам’яті передбачало ефективність кожного випробування; ці шаблони були сильнішими перед правильними порівняно з неправильними поведінковими реакціями на презентацію тону (рис. 4d; розширені дані рис. 5f). Це селективне та пов’язане з продуктивністю відновлення коактивності CAl не було пов’язане зі зміщенням швидкості спрацьовування нейронів-членів або швидкістю бігу тварин (Розширені дані, рис. 5gh) і було помітно відсутнє, коли тварини працювали випадково (тобто, коли були правильні та неправильні випробування були еквівалентними; Розширені дані, рис. 5i). Навпаки, сила незмінних шаблонів не була пов’язана з продуктивністю пам’яті «проба за спробою» (рис. 4d). Більше того, хоча існувала інформація, пов’язана з непередбаченими подіями, у довшій (1- секунди) коактивності в часовому масштабі (Розширені дані, рис. 5j), відновлення другого розрізнення непередбачуваних подій у часовому масштабі під час сеансу зондування не передбачало продуктивність пам’яті (Розширена Дані Рис, 5k). Ці результати показують, що нейрональні спайки CAl поступово організовуються під час навчання, щоб сформувати шаблони спільної активності в мілісекундному часовому масштабі, що представляють нещодавно вивчені випадки, які згодом відновлюються на основі спроби за спробою під час динамічного пошуку пам’яті.

Чітка просторова настройка моделей дискримінації контингентності та інваріантної коактивності

Під час дослідження нового середовища нейрони CAl із полями місць, що перекриваються, можуть формувати просторово налаштовані шаблони коактивності,17,32. Щоб дослідити просторову настройку шаблонів коактивності під час непередбаченого навчання, ми обчислили для кожного виявленого шаблону просторову карту, що відповідає часовому ходу його сили активації, а також індивідуальні карти швидкості стрільби кожного з нейронів-членів. Контингентно-дискримінаційна коактивність була помітно менш просторово когерентною, ніж контингентно-інваріантна коактивність (рис. 5a-d і розширені дані, рис. 6). Це супроводжувалося менш просторово узгодженим запуском елементів шаблону, що розрізняють непередбачуваність, порівняно з їхніми інваріантними аналогами (розширені дані, рис. Ta,b), причому члени, що розрізняють непередбачуваність, також демонструють тенденцію до збільшення кількості полів розміщення в рамках даного сеансу порівняно з до елементів, незмінних щодо непередбачених обставин (Рис. розширених даних, 7c). Більше того, у той час як члени даного шаблону, незмінного щодо непередбачених обставин, мали поля стрільби, що перекриваються, члени даного шаблону, що розрізняє непередбачені обставини, були помітно менш просторово корельовані (рис. 5a, b, e; розширені дані, рис. 6). Це слабше просторове перекривання спостерігалося незалежно від використовуваного порогу членства (Розширені дані, рис. 7d,e) і було стійким до відмінностей у часовій кореляції між ланками спайків учасників (Розширені дані, рис. 7f. Крім того, незважаючи на непередбачені обставини коактивність була просторово упереджено до полів місця їхніх нейронів-членів, це упередження було значно слабшим для шаблонів розрізнення непередбачених обставин (Розширені дані, рис. 7g,h). Цей висновок підтверджено окремим аналізом, який показує подібність нижнього поля місця нейронних пар із високою поясненою дисперсією для випадковості порівняно з нейронними парами з низькою поясненою дисперсією (Розширені дані, рис. 7i). Нарешті, ми не знайшли доказів того, що розрізнення непередбачуваності за даним шаблоном коактивності відображає залежне від непередбачуваності просторове перевідображення нейронів-членів. Фактично, просторова карта окремий член будь-якого типу шаблону був у середньому більш схожим у сеансах із різними непередбаченими обставинами, ніж у сесіях того самого непередбачені випадки (рис. 5f,g; Розширені дані, рис. 7j), навіть якщо зіставляти просторову когерентність членів шаблону, що розрізняють непередбачені обставини, з аналогами, незмінними за непередбаченими обставинами (розширені дані, рис. 7k). Крім того, члени одного і того ж шаблону розрізнення непередбачуваних ситуацій були просторово корельовані один з одним у сеансах бажаного непередбаченого випадку, як і в сесіях протилежного непередбаченого випадку (розширені дані, рис. 7). Загалом, ці висновки показують, що коактивність, інваріантна щодо випадкових ситуацій, забезпечує надійне представлення місць шляхом зв’язування просторово конгруентних нейронів. Навпаки, шаблони розрізнення непередбачених ситуацій зшивають разом нейрони незалежно від їхньої просторово корельованої активності, породжуючи просторово розривну коактивність, що відповідає спеціалізації на представленні поточної поведінкової випадковості.

Вхідні дані CA3-→CA1 необхідні для коактивності з розрізненням надзвичайних ситуацій і динамічного пошуку пам’яті

Нарешті, щоб розглянути функціональну роль коактивності, що розрізняє непередбачені обставини, ми намагалися ідентифікувати та маніпулювати нервовим шляхом, необхідним для їх формування. Коактивність CAl може покладатися на синаптичні входи від періодично підключеної вище за течією гіпокампальної області CA333,34, і нещодавня робота припускає критичну мнемонічну роль лівих входів CA3(CA3L) для CA135,36. Відповідно, ми трансдукували CA3-пірамідні нейрони Grik{{10}}Cre за допомогою протонної помпи жовтого світла Archaerhodopsin-3.0 (рис.6a,b); двостороння імплантація тетродів і оптичних волокон також дозволила одночасно контролювати та подавати світло до ансамблів CAl. Подача світла, націлена на CA3-аксони в CAl під час навчання, помітно зменшила потужність тета-вкладених повільних гамма-, але не середніх коливань в CAl (рис. 6c; розширені дані, рис. 8a-c), узгоджено з припущенням, що повільні гамма-коливання CAl повідомляють про вхідні входи CA337,38. У той час як придушення входів CA3L→CAl зберегло як організацію нейронів CAl у шаблони спільної активності під час навчання, так і силу відновлення таких шаблонів під час пошуку пам’яті (розширені дані, рис. 8d,e), це втручання змінило інформаційний вміст спільної активності CAl. По-перше, розподіл подібності шаблонів між непередбаченими випадками та співвідношення сили візерунка був зміщений у бік незмінності (рис. 6d,e; розширені дані, рис. 8f, розширені дані, рис. 9). По-друге, ця маніпуляція зменшила пояснену дисперсію для непередбачених ситуацій у короткочасних попарних кореляціях (розширені дані, рис. 8g). По-третє, байєсівське декодування випадковості з використанням такої короткочасної спільної активності було помітно порушено придушенням входу CA3L→CAl (розширені дані, рис. 8h). На поведінковому рівні вибіркове придушення входів CA3-→CAl під час навчання не вплинуло на поточну продуктивність (Розширені дані, рис. 8i), але знизило продуктивність пам’яті до випадкових рівнів у наступному пробному тесті через годину, під час якого було не було придушення входу (рис. 6f). Це приховане погіршення пам’яті спостерігалося, коли мишам доводилося гнучко отримувати два непередбачені випадки (рис. 6f; розширені дані, рис. 8j-1), але не при отриманні лише одного непередбаченого випадку (розширені дані, рис. 8m). Крім того, гнучке отримання пам’яті двох непередбачених ситуацій було збережено після придушення правих входів CA3 до CAl (розширені дані, рис. 8n-u). Разом ці результати показують, що інформація про непередбачувані випадки на основі короткочасної спільної активності CAl потребує входів CA3L і потрібна для динамічного пошуку пам’яті двох непередбачених ситуацій.

Обговорення

У цьому дослідженні ми повідомляємо про код гіпокампа на основі коактивності для динамічного відновлення пам’яті короткочасних поведінкових непередбачених ситуацій. Кодування інформації є новою властивістю спільної активності між кількома нейронами (Розширені дані, рис. 10а), що дозволяє щодня ефективно розрізняти нові непередбачувані випадки, не зобов’язуючи окремі нейрони представляти такі короткочасні когнітивні змінні. Емерджентний характер цього коду вказує на коактивність у короткому часі як основну особливість нейронної активності, яка використовується для кодування інформації та керування когнітивними процесами, а не виконує лише другорядні ролі, такі як організація r стабілізації кодів на основі частоти окремих нейронів. Зокрема, наші висновки показують, що коактивність у мілісекундному часовому масштабі дуже підходить для мнемонічної обробки короткочасної інформації: вона швидко формується та легко відновлюється для підтримки гнучкого пошуку пам’яті. Нейронна коактивність у мілісекундному часовому масштабі може переважно демонструвати пластичність, залежну від часу спайку (STDP)11,12,39, щоб швидко стабілізувати код у пам’яті. Навпаки, хоча коактивність у другій шкалі часу містила інформацію про непередбачені обставини в нашому завданні, її відновлення під час динамічного пошуку пам’яті не передбачало ефективності кожного випробування. Коактивність у другій шкалі часу може демонструвати повільнішу пластичність і, отже, більше підходить для стабільного представлення довготривалих непередбачених ситуацій.

Наші висновки також дають нове розуміння ролі корельованої нейронної активності в керуванні контекстною поведінкою. Просторове ремапінг, де шаблони просторових кореляцій між основними клітинами гіпокампу усувають різні просторові контексти, було запропоновано як нейронну основу для контекстного навчання23. У цьому дослідженні ми спостерігаємо, що коактивність, що розрізняє непередбачені обставини, не є відображенням просторового ремапінгу. Натомість наші висновки узгоджуються з думкою, що просторове перевідображення може бути конкретним прикладом більш загального явища «часового перевідображення», в якому короткочасна структура тимчасової кореляції нейронів відрізняється в різних контекстах23. Дійсно, у завданнях, де тварини повинні усунути неоднозначність у різних просторових системах відліку, співактивність у мілісекундному часовому масштабі є надійним корелятом миттєвої поведінкової дискримінації різних контекстів, як у мережах, які демонструють просторове перевідображення2, так і в тих, які цього не роблять25. Це також узгоджується з орієнтованим на зчитувач поглядом на нейронні коди², оскільки нижчі нейрони зчитувача/приводу можуть виявляти часові, але не просторові кореляції між своїми вхідними нейронами. Примітно, що одне передбачення цієї схеми кодування полягає в тому, що нейрони-приймачі нижче за течією «зчитують» вхідну інформацію, представлену як емерджентна властивість колективної активності багатьох нейронів, шляхом усунення неоднозначності відповідних шаблонів збігу мілісекундних вхідних даних із безлічі інших вхідних даних, які вони отримують5. . Таке декодування може бути реалізоване мережею «зчитувача»40 або навіть одним нейроном «зчитувача»41 (див. також рисунок розширених даних, 10b).

Наші висновки також показують, що для «запису» мілісекундного коду спільної активності для вивчених непередбачених ситуацій у пам’яті необхідні вхідні дані CA3-→Cal. Чи пов’язано це з латералізацією інформаційного вмісту, обробки та/або пластичності35,4 вхідних даних CA3→CAl, ще належить дослідити. Тим не менш, ми показуємо, що різні типи патернів коактивності демонструють якісно відмінну функціональну пластичність. Хоча інваріантні шаблони розвиваються під час дослідження та відновлюються у гострих хвилях/брижах під час офлайн-періодів (відпочинок уві сні) після просторового дослідження, непередбачувані дискримінаційні шаблони демонструють значне збільшення сили під час навчання та повторно активуються офлайн у гострих хвилях/брижах після непередбачене навчання. Таким чином, як інваріантні, так і дискримінаційні патерни демонструють ознаки раніше описаних «пластикових» клітин, хоча й у різних поведінкових станах. Це узгоджується з розподілом праці між шаблонами спільної діяльності гіпокампа, з незмінними шаблонами, що відображають неконтрольоване навчання просторовій структурі середовища, і шаблонами розрізнення непередбачених ситуацій, що підтримують гнучку поведінку, керовану пам’яттю. Загалом наші висновки відкривають нові перспективи для майбутніх емпіричних і моделюючих досліджень, щоб з’ясувати механізми запису та читання інформації, заснованої на співактивності, і зв’язати схеми кодування в різних часових масштабах активності населення.

Як можна записати і прочитати код?

Гіпокамп вбудований у більш широку мережу коркових і підкіркових структур, які можуть опосередковувати або модулювати формування коду появи спільної активності, який ми описуємо тут (запис), і його подальше використання нейронами нижче за течією (читання) для вибору специфічної поведінки. Нижче ми викладаємо гіпотези щодо можливих механізмів процесів запису та читання.

Ми показуємо необхідність введення CA3--CAl під час навчання для вираження коду появи спільної активності для короткочасних поведінкових умов, що відкриває вікно в генеративні механізми, що діють. Вхідні дані CA3 з лівої півкулі у мишей виявляють більш надійну довгострокову пластичність35,42, включаючи STDp2, і переважно беруть участь у довгостроковій пам’яті порівняно з правими входними сигналами CA335,6. Така різниця в пластичності може бути частиною механізму, за допомогою якого під час навчання зміцнюються шаблони розрізнення випадкових ситуацій. Завдання динамічної пам’яті, яке ми оцінюємо тут, потребує швидкого отримання та стабілізації інформації про непередбачувані події (протягом 30 спроб у кожному непередбаченому випадку протягом ~3 годин), а також її швидкого та гнучкого пошуку в тесті зонду пам’яті (через 1 годину після навчання, з частими, псевдовипадкові перемикання в непередбачених випадках). Така швидка мнемонічна обробка може бути переважно закодована коактивністю в короткому часовому масштабі, оскільки механізми STDP з більшою ймовірністю швидко стабілізують спільне запуск нейронів протягом коротких (10 с мс) порівняно з довшими (ls) вікнами1,239. Дійсно, ми показуємо, що коротка (25 мс), але не довша (ls) співактивність у часовому масштабі відновлюється для прогнозування продуктивності (рис. 4d; розширені дані, рис. 5k). Однак також можливо, що діють інші механізми пластичності (включаючи несинаптичні). У той час як STDP може стабілізувати шаблони спільної активності в мілісекундному часовому масштабі, які процеси в першу чергу генерують таку коактивність, що дискримінує випадки? Нейрони в зубчастій звивині, два синапси вище за течією CAl, були залучені в процеси поділу шаблонів, які можуть бути необхідними для контекстуальної поведінки43 і можуть робити це через відмінності в коактивності в мілісекундному часовому масштабі25. Крім того, є докази лівого домінування в експресії маркера активності cFos у зубчастій звивині під час дослідження нового об’єкта. Важливо, що в той час як нейрони CA3 в одній півкулі надсилають комісуральні проекції до контралатеральної півкулі33, дві півкулі, здається, зберігають функціональні відмінності у своїх проекціях на CA352, на яку ми безпосередньо націлюємося.

Така латералізація може бути частково результатом латералізації розвитку факторів, що включають бездіяльність і пластичність45, які можуть бути стійкими до будь-яких потенційних синхронізуючих ефектів комісуральних проекцій. Таким чином, вірогідно, що поєднання латералізованої обробки контекстної інформації, починаючи ще з ланцюгів поділу патернів зубчастої звивини, і латерализованої пластичності в синапсах CA3-CAl сприяє формуванню та стабілізації виникаючих непередбачуваних дискримінаційних патернів в CAl відповідно. З огляду на те, що шаблони розрізнення непередбачених обставин виникають під час навчання, а не під час просторового дослідження (рис. 4a), їх формування є не просто відображенням сенсорних відмінностей між двома світлодіодними дисплеями (які також відрізняються під час сеансів дослідження X0 та YO) але натомість стосується різних умов винагороди, які тварина повинна навчитися розрізняти. Дійсно, нещодавні дані свідчать про те, що нейронне розрізнення окремих просторових контекстів у CAl, але не в зубчастій звивині, пов’язане з поведінковою дискримінацією цих контекстів46, що свідчить про додатковий строб поведінкові відмінності навколишнього середовища між зубчастою звивиною та CA1. Наразі незрозуміло, як така поведінкова інформація про непередбачувані випадки передається до CAl, і це може включати вхідні дані від префронтальної кори*7. Описаний тут висновок про те, що новий код коактивності в гіпокампальному CAl необхідний для динамічного пошуку непередбаченої дискримінації, спонукатиме до наступних емпіричних і моделюючих досліджень, які з’ясовуватимуть міжсхемні взаємодії, що беруть участь у створенні такої функціональної коактивності.

Яким чином код коактивності гіпокампа для непередбачених ситуацій декодується нижчими нейронами у виконавчій і моторній сферах, щоб викликати відповідну поведінку в кожному непередбаченому випадку? Кортикальні нейрони мають мембранні константи часу в діапазоні 10-30 мс, що означає, що конвергентний вхід від нейронів, коактивованих на часовій шкалі 25- мс, яку ми тут досліджуємо, може демонструвати ефективне часове підсумовування в нижчому («читаючому») нейроні дендритів і сприяють його загостренню. Крім того, збігається синаптична активація в межах цього часового вікна узгоджується з ініціацією активної, напругозалежної провідності в дендритах, що дозволяє їх надлінійне підсумовування48. Це також може служити механізмом для усунення неоднозначності різних патернів спільної активності одним нейроном читача, де вхідні дані, які переважно просторово згруповані на окремих дендритах, з більшою ймовірністю викличуть такі нелінійності, ніж більш розосереджені вхідні дані4, навіть коли середні синаптичні ваги таких вхідних даних нерозрізнені (розширені дані, рис. 10b). Це дозволило б вибірково зчитувати виниклу спільну активність, оскільки зчитувачі не розрізняли б звільнення окремих членів непередбачуваних дискримінаційних моделей спільної активності, лише їхню синхронну активність. Інші механізми зчитування коактивності на основі одного нейрона та мережі також були запропоновані1041. Для всіх цих випадків швидкий (10 с мс) характер цього коду повинен дозволити швидку обробку інформації про непередбачувані ситуації, що підтримує швидкі поведінкові реакції в середовищах, що динамічно змінюються. Ці окреслені механізми-кандидати, за допомогою яких коди коактивності, що виникають, можуть бути зчитані низхідними ланцюгами, можуть бути перевірені в майбутніх дослідженнях ex viva in Vivo та in silico.