Модель раннього прогнозування хронічної хвороби нирок

Анотація

Враховуючи високий рівень захворюваності на хронічну хворобу нирок (ХНН) за останні роки, потрібна краща модель раннього прогнозування для виявлення осіб із високим ризиком до виникнення термінальної стадії ниркової недостатності (ТНН). Ми провели вкладене дослідження типу «випадок–контроль» за участю 348 суб’єктів (116 випадків і 232 контрольних) із «Когорти хронічних захворювань Тяньцзіньського медичного університету». Усі суб’єкти не мали ХХН на початковому етапі, і їх спостерігали протягом 5 років до 20серпня 2018 року. Використовуючи багатофакторний регресійний аналіз Кокса, ми знайшли п’ять негенетичних факторів ризику, пов’язаних із ризиками ХХН. Логістичну регресію було виконано для вибору однонуклеотидних поліморфізмів (SNP), які ми отримали з аналізу GWAS Біобанку Великобританії та інших баз даних. Ми використали модель логістичної регресії та зважування значення натурального логарифма АБО, щоб створити моделі прогнозування генетичного/негенетичного ризику ХХН. Крім того, остаточна комплексна модель прогнозування є арифметичною сумою двох оптимальних моделей. AUC моделі прогнозування досяг 0.894, тоді як чутливість становила 0.827, а специфічність становила 0.801. Ми виявили, що вік, діабет і нормальні високі значення азоту сечовини, TGF- і ADMA були незалежними факторами ризику ХХН. Також була створена всеохоплююча модель прогнозування, яка може допомогти ідентифікувати осіб, у яких найімовірніше ранній розвиток ХХН.

Натисніть тут, щоб дізнатися, які переваги Cistanche

вступ

Хронічна хвороба нирок (ХХН), особливо її ускладнення, становлять серйозну загрозу для здоров’я населення в усьому світі. З 1990 по 2017 рік світовий рівень смертності від ХХН серед усіх вікових груп зріс на 41,5 відсотка. Перехресне дослідження показало, що поширеність хронічної хвороби нирок у Китаї становила приблизно 10,8 відсотка 2, що означає, що в країні було приблизно 119,5 мільйонів пацієнтів із ХХН. Китай.

На сьогодні певні фактори ризику сильно пов’язані з хронічною хворобою нирок, зокрема вік 3 роки, жіноча стать 4, ожиріння 5 та цукровий діабет6. Нещодавно було знайдено декілька біомаркерів, пов’язаних із ХХН. Кілька попередніх досліджень показали, що підвищені рівні ADMA (асиметричного диметиларгініну) можуть спричинити пошкодження нирок7. Кілька досліджень показали, що ADMA є потужним біомаркером для прогнозування смертності від ХХН8–10. Було також показано, що рівні експресії NFAL (ліпокаліну, асоційованого з нейтрофільною желатиназою) корелюють зі ступенем ниркової дисфункції, що може допомогти визначити пацієнтів із високим ризиком більш швидкого зниження функції нирок11. Крім того, зниження сироваткового рівня CysC (цистатин С) корелює зі зниженням концентрації eGFR12. Було припущення, що CysC можна використовувати разом із сироватковим креатиніном як новий біомаркер або як замінник сироваткового креатиніну для кращого виявлення захворювання нирок у населення в цілому13,14. TGF- (трансформуючий фактор росту) є основним регулятором тубулярного інтерстиціального фіброзу15, і передача сигналів TGF-може впливати на кілька важливих реакцій на пошкодження нирок в інших сигнальних шляхах фактора росту16,17, в кінцевому підсумку впливаючи на виникнення ХХН18. Попередні дослідження показали, що понад 50 однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) пов’язані з індексами функції нирок або ХХН у всьому світі19.

The treatment of chronic kidney disease and renal failure is costly and rarely effective. However, less than 5% of patients with early CKD report awareness of their disease20. Once CKD can be diagnosed, glomerular damage has reached over 50% and is usually irreversible. Effective prediction of chronic kidney disease can be immensely useful in this aspect. Therefore, several CKD prediction models for different populations were21–24 introduced. Recently, a study developed equations for predicting CKD based on 34 multinational cohorts25. Nevertheless, few models have considered both genetic and nongenetic risk factors. Although many prediction models reached high prediction power in a relatively large population, early prediction [at least when eGFR>60 мл/(хв·1,73 м2 )] необхідний для лікування та профілактики ХХН. У цьому дослідженні ми розробили генетичні, негенетичні (включаючи біомаркери) і комплексні моделі прогнозування оцінки ризику ХХН у вкладеному дослідженні «випадок-контроль».

Цистанка трубчаста

Обговорення

Раннє прогнозування ХХН є складним завданням. Десятиліття досліджень показали, що діабетична нефропатія, первинний гломерулонефрит, гіпертонія, інтерстиціальний нефрит і полікістоз нирок можуть викликати ХХН. Рівень обізнаності про ХХН завідомо низький; як тільки ХХН розвинулась, лікування зазвичай обмежується до тих пір, поки не будуть потрібні останні ліки у вигляді діалізу та трансплантації нирки для ESRD. eGFR є чутливим показником функції нирок; однак це не є раннім провісником ХХН. Хоча багато біомаркерів було перевірено на ХХН, необхідна повторна оцінка в проспективних когортних дослідженнях із великим розміром вибірки. Шукаю ранню, чутливу, просту у виконанні та економічно ефективну модель прогнозування.

Ми провели вкладене дослідження типу «випадок–контроль» для прогнозування ХХН у «Когорті хронічних захворювань Тяньцзіньського медичного університету»26, 27 з високою доречністю, полегшеним прогнозуванням 5--річної ймовірності виникнення хронічної хвороби нирок у цій області . Середній вік піддослідних становив 63 роки; таким чином, ці особи мали більшу ймовірність розвитку ХХН, ніж молодші суб’єкти.

Ми об’єднали традиційні лабораторні показники, численні біомаркери, пов’язані з функцією нирок, і локуси SNP, щоб розробити моделі прогнозування ХХН. У модель NGRS ми не лише включили деякі показники, які використовувалися в інших дослідженнях, такі як діабет і вік25,28,29, але кілька біомаркерів, особливо TGF- і ADMA, також використовувалися як ранні предиктори ХХН у моделі.

Незважаючи на те, що було виявлено сотні асоціацій між ХХН і генами сприйнятливості, GWAS великого розміру вибірки також дав дуже значні результати, а генетичні фактори лише трохи покращили модель прогнозування. Враховуючи певний SNP, відносний генетичний ризик (GRR) може бути високим; однак його внесок у ризик ХХН серед населення в цілому був обмеженим. Усі 17 SNP, задіяні в нашому дослідженні, були з GWAS з Біобанку Великобританії та інших великих когорт; однак AUC моделі генетичного ризику (GRS) становила лише 0.643 і дала лише незначне покращення AUC у комплексній моделі (від 0.889 до 0 .894). Дослідження в Японії показало, що генетичні предиктори не роблять істотного внеску в підвищення ефективності прогнозування комплексної моделі прогнозування29. Незважаючи на те, що певні SNP мали дуже значний зв’язок із ХХН у GWAS великого розміру вибірки (тобто високий відносний генетичний ризик, GRR), їхній внесок у варіацію фенотипу може бути обмеженим.

Кілька біомаркерів були перевірені та включені в нашу модель прогнозування. Рівень TGF- у плазмі разом з ADMA забезпечив кращу прогностичну цінність, ніж більш прямий індикатор клубочкової фільтрації цистатин С. У нашому попередньому дослідженні ми виявили, що гени TGF-шляху були високо експресовані в нирках дуже ранньої стадії діабетичної нефропатії біопсії нирок задовго до того, як виник нирковий фіброз і зниження фільтрації. Дійсно, скринінг ранніх біомаркерів до зниження eGFR може дати прогнози ХХН на кілька років раніше, хоча раннє лікування може бути ще однією перешкодою, яку потрібно подолати.

Це дослідження має кілька обмежень. По-перше, дослідження біомаркерів, пов’язаних із ХХН, було проведено у вкладеному дослідженні «випадок–контроль», яке було відібрано з когорти хронічних захворювань, і розмір вибірки був відносно невеликим; тому результати дослідження могли мати певні відхилення. По-друге, наша модель прогнозування ризику була зосереджена лише на виникненні хронічної хвороби нирок, але не оцінювала прогресування хронічної хвороби нирок до ниркової недостатності чи інших ускладнень. По-третє, учасники, які склали «Когорту хронічних захворювань Тяньцзіньського медичного університету», були переважно вчителями та державними службовцями, які працювали в містах. Ця група людей була більш самодисциплінованою та приділяла більше уваги здоров’ю. Те, чи можна застосувати нашу модель прогнозування до інших груп людей, потребує додаткової зовнішньої перевірки. Наші майбутні дослідження виявлятимуть більше біомаркерів, пов’язаних з функцією нирок, у більших когортах, щоб перевірити та покращити модель прогнозування ХХН.

Останнім часом було створено численні прогностичні моделі, які стали використовуватися в клініці для прийняття рішень. Серед них існує декілька моделей, що оцінюють ризик поширених і випадкових ХХН22,28–31. Однак через відмінності в расі, способі життя та географічному середовищі все ще необхідно розробити ефективну прогностичну модель хронічної хвороби нирок у різних етнічних групах, яка може допомогти раніше ідентифікувати людей із вищим ризиком ХХН, таким чином покращуючи медичне обслуговування шляхом виділення ресурсів тим особам, які отримають від цього найбільшу користь, одночасно запобігаючи потенційному зловживанню ресурсами охорони здоров’я особами з низьким ризиком.

Екстракт цистанхи

методи

1. Дизайн дослідження та популяція.

Це дослідження було розроблено як вкладене дослідження випадок–контроль за участю 348 учасників з «Когорти хронічних захворювань Тяньцзінського медичного університету». Когорта була створена в 2006 році з початковою кількістю 2068 осіб для щорічного медичного огляду. До кінця 2018 року загалом до когорти було набрано 21 750 осіб із найдовшим періодом спостереження 13 років. Ми зібрали демографічні маркери, лабораторні маркери та результати генотипування для 110 локусів (включаючи 380 випадків із загальногеномними даними генотипування). Ми провели скринінг пацієнтів, які відповідали таким критеріям: (i) з періодом спостереження щонайменше 5 років; (ii) відсутність ХХН під час першого фізичного огляду; (iii) зразки крові та іншу важливу інформацію, серед яких 1804 відповідали вимогам; 116 було обрано як групу випадків; і 232 були обрані як контрольна група з відповідністю статі та віку ±3 роки; отже, загалом було включено 348 предметів. Усі суб'єкти заперечували наявність у родині спадкових захворювань і вживання нефротоксичних препаратів.

Це дослідження було розглянуто та схвалено Комітетом з етики Медичного університету Тяньцзіня, і всі учасники підписали форми інформованої згоди.

2. Діагностичні критерії.

Діагностичними критеріями ХХН були рШКФ<60 mL/(min·1.73 m2 ) or positive proteinuria (≥1+). The glomerular filtration rate is estimated using the simplified Chinese MDRD equation 32. The determination of diabetes mellitus (DM) is based on the diagnostic criteria of diabetes published by the World Health Organization (WHO) in 1999: fasting plasma glucose≥7.0 mmol/L and/or 2 h postprandial glucose≥11 mmol/L. Obesity was defined as a body mass index (BMI)≥28 kg/m2 according to the recommendation of the "Guidelines for the Prevention and Control of Overweight and Obesity among Chinese Adults"33 by the Ministry of Health. Hypertension was defined as systolic blood pressure (SBP)≥140 mmHg and/or diastolic blood pressure (DBP)≥90 mmHg or a self-reported history of physician-diagnosed hypertension. The diagnostic criteria for hyperuricemia (HUA)34 were blood uric acid levels≥420 μmol/L in men and≥360 μmol/L in women.

3. Вимірювання біомаркерів.

Після дванадцятигодинного голодування зразки венозної крові учасників збирали в пробірки для збору крові без антикоагулянтів о 7:30–9:00 ранку, інкубували при кімнатній температурі протягом півгодини, а потім центрифугували при 3000 об/хв при 4 градусах протягом 10 хв для відділення сироватки. Перед аналізом сироватку зберігали при температурі -80 градусів. Рівні глюкози в плазмі натще, креатиніну сироватки, азоту сечовини, сечової кислоти сироватки, загального холестерину, тригліцеридів, аланінамінотрансферази, загального білка, альбуміну, глобуліну, загального білірубіну та прямого білірубіну визначали за допомогою автоматичного біохімічного аналізатора Hitachi. Цистатин C (CysC), трансформуючий фактор росту бета (TGF-), асиметричний диметиларгінін (ADMA) і ліпокалін, асоційований з нейтрофільною желатиназою (NGAL), вимірювали за допомогою наборів ELISA (Shanghai Huyu Biotechnology Co., LTD).

Порошок цистанчі

4. Вибір негенетичних/генетичних факторів ризику, пов’язаних із ХХН.

Ми включили 21 потенційний фактор ризику, включно з кількома біомаркерами, в однофакторну пропорційну модель ризику Кокса, а потім важливі фактори були взяті як пояснювальні змінні та включені в багатофакторну пропорційну регресійну модель Кокса. Нарешті, ми отримали п'ять негенетичних факторів ризику. Отримавши доступ до частини даних до бази даних UK-Biobank, ми використали PLINK для виконання загальногеномного аналізу асоціацій (GWAS) для показників, пов’язаних з функцією нирок, включаючи eGFR, SCr і CysC. Результати GWAS показані на Манхеттенському графіку (додатковий рис. S1). У поєднанні з результатами попередніх досліджень було перевірено загалом 10 локусів SNP на 10 генах (додаткова таблиця S1). Тим часом, після інтеграції інформації з баз даних GWAS, бази даних геномної біоінформатики UCSC та результатів GWAS для фенотипів, пов’язаних з функцією нирок, в Азії чи Китаї35–37, локуси SNP як з високим відносним ризиком генотипу (GRR), так і з загальногеномною полігенетичною шкалою (GPS) ) для ХХН були обрані. Нарешті, ми вибрали загалом 27 локусів SNP із 24 генів, щоб побудувати модель генетичного ризику ХХН (додаткова таблиця S2). 27 SNP, відібраних у цьому дослідженні, були генотиповані у 348 вкладених суб’єктів типу «випадок-контроль» за допомогою платформи часпролітної мас-спектрометрії з іонізаційною лазерною десорбцією з підтримкою матриці (MALDI-TOF–MS). Рівновагу Харді–Вайнберга (HWE) було перевірено для всіх 27 SNP, і ми видалили 2 SNP, які не вдалися HWE; тому були задокументовані дані генотипування для 25 SNP.

5. Розробка моделей прогнозування.

У цьому дослідженні моделі оцінки генетичного ризику (GRS) і моделі негенетичної оцінки ризику (NGRS) були побудовані з вагових коефіцієнтів натуральних логарифмів ( ) значень АБО різних факторів ризику. Комбіновані ефекти кожного негенетичного або генетичного фактора були розраховані зваженим способом, і оптимальний метод комбінації був обраний для розробки моделі прогнозування ХХН. Рівняння GRS було створено на основі різного внеску кожного кандидата SNP у патогенез ХХН. Кожне місце SNP вважалося потенційним фактором ризику ХХН. Різні вагові коефіцієнти для внеску у виникнення ХХН були визначені різними значеннями OR (або ) з логістичного регресійного аналізу, щоб встановити кілька комбінацій і відібрати оптимальну комбінацію. Використовуючи зважену оцінку генетичного ризику (ωGRS), ωGRS{{0}} I 1 iGi ( i — вага i-го SNP, Gi — кількість алелів у i-му SNP і присвоює значення 0, 1, 2). Вага є натуральним логарифмом відношення шансів (OR) SNP і може бути оціненим ефектом (коефіцієнтом). Для кожного індивіда ωGRS є сумою кількості алелів ризику, зважених за значенням OR ( ) кожного сайту SNP у логістичній регресії. Дивіться формулу (1) для деталей.

У наведеній вище формулі, щоб зафіксувати вагу заздалегідь, ми використовували значення логарифмічних перетворених алелів з одним ризиком у дослідженнях із великими розмірами вибірки та високою надійністю (наприклад, мета-аналіз) як вагу у фактичній побудові моделі. Принцип побудови моделі оцінки негенетичного ризику такий самий, як і GRS. Тобто, відповідно до різних внесків ідентифікованих негенетичних факторів ризику, пов’язаних із ХХН (наприклад, нормальне високе значення TGF- , літні люди) у захворюваність ХХН, різні значення OR (або ) аналізу логістичної регресії використовуються для визначити різні ваги для початку ХХН, встановити різні комбінації та вибрати оптимальну комбінацію. Використовували зважену оцінку негенетичного ризику (ωNGRS), ωNGRS= I 1 iSi (i — вага i-го відповідного негенетичного фактора ризику в ризику розвитку ХХН, а Si — i-й відповідний негенетичний фактор ризику), а вага приймає натуральний логарифм значення OR, отриманого за допомогою логістичного регресійного аналізу різних факторів ризику. Для кожної людини ωNGRS є сумою факторів ризику, зважених за значенням OR ( ) різних негенетичних факторів ризику в логістичній регресії. Дивіться формулу (2) для деталей.

У наведеній вище формулі S являє собою встановлений вектор групи негенетичних факторів ризику (Si являє собою стан i-го негенетичного фактора ризику; якщо особа має фактор ризику, значення дорівнює 1; якщо ні, значення дорівнює {{ 1}}). У цьому дослідженні було використано значення кожного негенетичного фактора ризику в логістичному регресійному аналізі.

Побудова комплексної моделі оцінки ризику об’єднує оптимальну модель GRS і модель NGRS, яка є сумою двох моделей. Дивіться формулу (3) для деталей.

6. Оцінка моделі прогнозування.

Оцінка побудованої моделі GRS, моделі NGRS і комплексної прогнозної моделі застосовувала метод площі під кривою робочої характеристики приймача (ROC). Програмне забезпечення MedCalc використовувалося для визначення оптимальної граничної точки кривої ROC, а також чутливості та специфічності в оптимальній граничній точці. Нарешті, здійснено оцінку ефективності прогнозування побудованої моделі прогнозування ХХН. Сконструйована модель GRS, модель NGRS і комплексна модель прогнозування були внутрішньо підтверджені в дослідженні типу «випадок-контроль» із застосуванням п’ятикратної перехресної перевірки початкового рівня. Усі аналізи даних проводили за допомогою програмного забезпечення SPSS 21.0. Статистичну значущість визначали з пороговим значенням P<0.05.

Всі методи виконувались за відповідними методичними рекомендаціями та нормативними документами.

Цистанхе капсули

Висновок

Вік, діабет, нормальні високі значення креатиніну, TGF- і ADMA є незалежними показниками захворюваності на ХХН. Було створено комплексну модель прогнозу, хоча генетичні фактори, проаналізовані в нашому дослідженні, дали обмежені прогнозні значення для частоти ХХН. Раннє та відповідне втручання може бути застосоване, щоб уникнути погіршення стану та навіть незворотного стану.

Список літератури

1. Бікбов Б. та ін. Глобальний, регіональний і національний тягар хронічної хвороби нирок, 1990–2017 рр.: систематичний аналіз для дослідження глобального тягаря захворювань, 2017 р. Lancet 395, 709 (2020).

2. Чжан Л. та ін. Поширеність хронічної хвороби нирок у Китаї: перехресне дослідження. Lancet 379, 815 (2012).

3. O'Sullivan, ED, Hughes, J. & Ferenbach, DA Старіння нирок: причини та наслідки. J. Am. Соц. Нефрол. 28, 407 (2017).

4. Carrero, JJ, Hecking, M., Chesnaye, NC & Jager, KJ Статеві та гендерні відмінності в епідеміології та результатах хронічної хвороби нирок. Нац. Нефрол преподобний. 14, 151 (2018).

5. Yun, HR та ін. Ожиріння, метаболічні порушення та прогресування ХХН. Am. J. Kidney Dis. 72, 400 (2018).

6. Цай В. та ін. Фактори ризику розвитку та прогресування хронічної хвороби нирок. Медицина 95, e3013 (2016).

7. Флізер Д. та ін. Асиметричний диметиларгінін і прогресування хронічної хвороби нирок: дослідження захворювання нирок від легкої до середньої тяжкості. J. Am. Соц. Нефрол. 16, 2456 (2005).

8. Равані П. та ін. Асиметричний диметиларгінін передбачає прогресування до діалізу та смерть у пацієнтів із хронічною хворобою нирок: конкуруючий підхід до моделювання ризиків. J. Am. Соц. Нефрол. 16, 2449 (2005).

9. Міядзакі Х. та ін. Ендогенний інгібітор синтази оксиду азоту: новий маркер атеросклерозу. Тираж 9, 1141 (1999).

10. Tripepi, G. та ін. Запалення та асиметричний диметиларгінін для прогнозування смерті та серцево-судинних подій у пацієнтів з ESRD. Clin. J. Am. Соц. Нефрол. 6, 1714 (2011).

11. Viau, A. та ін. Ліпокалін 2 необхідний для прогресування хронічної хвороби нирок у мишей і людей. Дж. Клін. Розслідувати. 120, 4065 (2010).

12. Ferguson, MA & Waikar, SS Встановлені та нові маркери функції нирок. Clin. Chem. 58, 680 (2012).

13. Філлер Г. та ін. Цистатин С як маркер ШКФ — історія, показання та майбутні дослідження. Clin. біохім. 38, 1 (2005).

14. Ferguson, TW, Komenda, P. & Tangri, N. Cystatin C як біомаркер для оцінки швидкості клубочкової фільтрації. Curr. Опін. Нефрол. гіпертензії. 24, 295 (2015).

15. Менг, X., Ніколіч-Патерсон, DJ & Lan, HY TGF-: Головний регулятор фіброзу. Нац. Нефрол преподобний. 12, 325 (2016).

16. Tazat, K., Hector-Greene, M., Blobe, GC & Henis, YI Tibetan незалежно зв’язує TGF-бета-рецептори типу I та II, щоб інгібувати передачу сигналу TGF-beta. мол. Biol. Cell 26, 3535 (2015).

17. Wang, S., Wilkes, MC, Leof, EB & Hirschberg, R. Неканонічні TGF-шляхи, mTORC1 і Abl, у нирковому інтерстиціальному фіброгенезі. Am. J. Physiol. Ренал 298, F142 (2010).

18. Нланду-Ходо С. та ін. Блокування TGF-бета та бета-катеніну епітеліальних перехресних повідомлень загострює ХХН. J. Am. Соц. Нефрол. 28, 3490 (2017).

19. O'Seaghdha, CM & Fox, CS Загальногеномні асоційовані дослідження трансплантації нирки: переваги та обмеження. Нац. Нефрол преподобний. 8, 89 (2011).

20. Chen, TK, Knicely, DH & Grams, ME Діагностика та лікування хронічної хвороби нирок. JAMA 322, 1294 (2019).

21. Carrillo-Larco, RM та ін. Показник ризику для першого скринінгу поширеної недіагностованої хронічної хвороби нирок у Перу: показник ризику Te CRONICASCKD. BMC Нефрол. 18, 343 (2017).

22. Тангрі Н. та ін. Динамічна прогностична модель прогресування ХХН. Am. J. Kidney Dis. 69, 514 (2017).

23. Ma, J., Yang, Q., Hwang, S., Fox, CS & Chu, AY Оцінка генетичного ризику та ризик 3 стадії хронічної хвороби нирок. BMC Нефрол. 18, 32 (2017).

24. Imai, E. та ін. Поширеність хронічної хвороби нирок серед населення Японії. Clin. Exp. Нефрол. 13, 621 (2009).

25. Нельсон Р. Г. та ін. Розробка рівнянь прогнозування ризику хронічної хвороби нирок. JAMA 322, 2104 (2019).

26. Чжао Дж. та ін. Тригліцериди є незалежним предиктором діабету 2 типу серед людей середнього та старшого віку: проспективне дослідження з 8--річним спостереженням у двох когортах. J. Перекл. Мед. 17, 403 (2019).

27. Wei, F. та ін. Зв'язок між вмістом сечової кислоти в сироватці крові та частотою гіпертензії: китайське динамічне когортне дослідження похилого віку. J. Перекл. Мед. 14, 110 (2016).

28. Chien, K. та ін. Модель прогнозування ризику виникнення хронічної хвороби нирок. Am. J. Med. 123, 836 (2010).

29. O'Seaghdha, CM та ін. Показник ризику хронічної хвороби нирок у загальній популяції. Am. J. Med. 125, 270 (2012).

30. Echoufo-Tcheugui, JB & Kengne, AP. Моделі ризику для прогнозування хронічної хвороби нирок та її прогресування: систематичний огляд. PLoS Med. 9, e1001344 (2012).

31. Fujii, R. та ін. Асоціація оцінки генетичного ризику та хронічної хвороби нирок у населення Японії. Нефрологія 24, 670 (2019).

32. Ma, YC та ін. Покращена оцінка ШКФ шляхом поєднання вимірювань креатиніну та цистатину С. Kidney Int. 72, 1535 (2007).

33. Касім А. та ін. Про походження ожиріння: визначення біологічних, екологічних і культурних причин генетичного ризику серед людських популяцій. Обес. Rev. 19, 121 (2018).

34. Bardin, T. & Richette, P. Визначення гіперурикемії та подагричних станів. Curr. Опін. ревматол. 26, 186 (2014).

35. Окада, Ю. та ін. Мета-аналіз ідентифікує численні локуси, пов’язані з ознаками, пов’язаними з функцією нирок, у популяціях Східної Азії. Нац. Жене. 44, 904 (2012).

36. O'Seaghdha, CM & Fox, CS Загальногеномні асоційовані дослідження хронічної хвороби нирок: що ми дізналися? Нац. Нефрол преподобний. 8, 89 (2011).

37. Ried, JS та ін. Мета-аналіз основних компонентів багатьох антропометричних ознак визначає нові локуси для форми тіла. Нац. Комун. 7, 13357 (2016).

Jing Zhao1,4, Yuan Zhang1,2,4, Jiali Qiu1,4, Xiaodan Zhang1,4, FengjiangWei1, Jiayi Feng1, Chen Chen3, Kai Zhang3, Shuzhi Feng3, Wei‑Dong Li1

1 Департамент генетики, Коледж фундаментальних медичних наук, Тяньцзінський медичний університет, Тяньцзінь 300070, Китай.

2 Школа громадської охорони здоров'я Тяньцзінського медичного університету, Тяньцзінь, Китай.

3 Tianjin General Hospital, Tianjin Medical University, Tianjin 300052, Китай.

4 Ці автори зробили рівний внесок: Цзін Чжао, Юань Чжан, Цзялі Цю та Сяодань Чжан