Хвороба Альцгеймера відноситься до категорії хронічних нейродегенеративних захворювань

Щоб отримати додаткову інформацію, зв’яжіться з oscar.xiao@wecistanche.com

Анотація:Дієтичні поліфеноли охоплюють різноманітний спектр вторинних метаболітів, які зустрічаються в природі, таких як фрукти, овочі, трав’яні чаї, вино, какао-продукти тощо. Структурно вони є або похідними, або ізомерами фенолової кислоти та ізофлавоноїдів і мають приховані корисні властивості. , такі як антиоксидантні, проти старіння, проти раку та багато іншого. Використання таких поліфенолів у боротьбі з нейропатологічною війною, яка вирує в цьому поколінні, наразі є темою гарячих дискусій. Останнім часом хвороба Альцгеймера (ХА) стає найпоширенішим невропатологічним захворюванням, яке так чи інакше знищує засоби до існування мільйонів людей. Будь-яке терапевтичне втручання, спрямоване на припинення його розвитку в майбутньому поколінні, на сьогоднішній день було марним. Використання харчових поліфенолів для побудови барикади навколо нього буде ефективною стратегією, беручи до уваги їхній прихований потенціал для протидії багатофакторним подіям, що відбуваються при такій патології. Крім сильних антиоксидантних властивостей, поліфеноли, що зустрічаються в природі, як повідомляється, мають нейропротекторну дію, модулюючи шлях біогенезу А при хворобі Альцгеймера. Таким чином, у цьому огляді я зосереджуся на розкритті прихованих секретів дієтичних поліфенолів та їхніх механічних переваг у боротьбі з та пов’язаною з ними патологією.

Ключові слова:амілоїд; як куркумін; кверцетин; гомеостаз; хелатування металів

Натисніть тут, щоб дізнатися більше

1. Введення

Хвороба Альцгеймера відноситься до категорії хронічних нейродегенеративних захворювань і вважається найпоширенішою причиною деменції у всьому світі. Статистичні дані показують, що приблизно 40 мільйонів людей у ​​всьому світі страждають від вікової деменції, і передбачається, що це число подвоїться приблизно до 2050 року [1]. Хвороба Альцгеймера має добре задокументовану нейропатологію, яка характеризується утворенням позаклітинних амілоїдних бляшок і внутрішньоклітинних тау-нейрофібрилярних клубків (NFT) у медіальній скроневій частці та неокортикальних структурах головного мозку [2]. Амілоїд, який також називають сенільними бляшками (SP), в основному складається з білкових компонентів, званих А-пептидами, які утворюються шляхом розщеплення великого білка-попередника амілоїду (АРР)[3]. АРР послідовно розщеплюється двома ферментами, у-секретазою та -секретазою (BACE1), в основному продукуючи A 38, A 40 та A 42 як найпоширеніші варіанти. Згідно з «амілоїдною гіпотезою», накопичення А в мозку запускає каскад, який призводить до утворення нейрофібрилярних клубків через гіперфосфорилювання білка тау, а також ініціює багатофакторні біохімічні реакції, починаючи від локального запалення, вивільнення цитокінів, окислювального стресу та ексайтотоксичності [{ {14}}].отефлавоноїдОтже, прогресуючі структурні зміни в оточуючих нейрональних клітинах, які характеризуються втратою синапсів, дисбалансом між нейромедіаторами (наприклад, ацетилхоліном, дофаміном) і загибеллю нейронів, зрештою, призводять до когнітивної недостатності у пацієнтів з AD [3,7-9]. Середня тривалість хвороби Альцгеймера становить 10 років. У міру прогресування захворювання пацієнти повідомляють про труднощі у спілкуванні, виконавчих функціях, розпізнаванні напрямку, здібностях до навчання та когнітивному мисленні [9,10]. Різні параметри, такі як генетичні, епігенетичні, екологічні фактори, спосіб життя та супутні захворювання, також сприяють прогресуванню цього складного нейродегенеративного розладу. В останнє десятиліття було докладено величезних зусиль у клінічних дослідженнях для розуміння патогенезу хвороби Альцгеймера, а також у розробці нових методів лікування хвороби Альцгеймера. Проте є кілька клінічно значущих ліків, таких як леводопа та тетрабеназин, які можуть полегшити симптоми хвороби Альцгеймера та затримати прогресування цієї руйнівної хвороби [11-14]. Хвороба Альцгеймера лікується інгібіторами ацетилхолінестерази (AChEI) і антагоністом рецептора N-метил-d-аспартату (NMDAR) мемантином. Побічні ефекти можуть виникнути навіть при досить безпечних фармацевтичних препаратах, таких як AChELs і мемантин. Це може призвести до зниження якості життя, неправильного каскадного призначення або навіть смерті, тому вкрай важливо бути поінформованим про можливі побічні ефекти [15]. Через обмежену медичну терапію та різкі побічні ефекти існує невідкладна потреба в альтернативних, профілактичних і дієтичних підходах, які можуть стримувати прояв і прогресування хвороби Альцгеймера. Беручи це до уваги, було проведено кілька досліджень, щоб з’ясувати корисний аспект дієти для запобігання прогресуванню захворювання [16-18]. Все більше доказів свідчить про те, що високе споживання вітамінів, таких як вітамін С, Е, флавоноїди, ПНЖК (ненасичені жирні кислоти), фолієва кислота, поліфеноли та інші дієтичні обмеження були пов’язані зі зниженим ризиком хвороби Альцгеймера [{{12 }}]. В останні роки середземноморській дієті приділяється велика увага не тільки через зниження ризику нейродегенеративних розладів, але й тому, що її споживання пов’язане зі зниженим проявом серцево-судинних захворювань і різноманітних видів раку [22]. Крім того, Колумбійський проект зі старіння Вашингтон-Хайтс-Інвуд також дає підказки щодо позитивного зв’язку середземноморської дієти з меншим ризиком хвороби Альцгеймера та пов’язаних з нею когнітивних розладів [23]. Середземноморська дієта – це дієта, збагачена рослинами з високим вмістом фітохімічних речовин, які називаються поліфенолами. Поліфеноли - це природні речовини, які містяться в рослинах, фруктах і овочах і, як відомо, мають нейропротекторну дію. Є багато важливих харчових джерел поліфенолів, включаючи фрукти (яблука, ягоди, какао), овочі, трави, зернові, червоне вино, горіхи, чай, цибуля та насіння [22]. Повідомлялося, що харчові поліфеноли запобігають патологічним проявам хвороби Альцгеймера завдяки своїй здатності долати гематоенцефалічний бар’єр [24,25]. Нейропротекторний ефект дієтичних поліфенолів може бути пов’язаний з їхніми антиоксидантними та протизапальними властивостями, але непрямі дані також свідчать про те, що їх корисна роль приписується новим терапевтичним шляхам та цілям шляхом модуляції внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, експресії генів та активності ферментів у нейродегенеративних захворюваннях. захворювання [26-29]. Цей огляд критично описує терапевтичну роль дієтичних поліфенолів у полегшенні прогресування хвороби Альцгеймера шляхом націлювання на нейропатофізіологію захворювання на основі останньої наукової літератури.

Cistanche може омолоджувати старіння

2. Молекулярні механізми та патологія хвороби Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера патологічно визначається поступовою синаптичною та нейронною дегенерацією та появою діагностичних амілоїдних бляшок, що складаються з агрегатів фібрил-амілоїдного пептиду та нейрофібрилярних клубків, що містять гіперфосфорильовані нитки білка тау. Хоча спочатку вважалося, що бляшки та клубки є основними медіаторами нейротоксичності при хворобі Альцгеймера, нові дослідження встановили важливість розчинних амілоїдних олігомерів і молекул тау [30] (рис. 1 і 2).

3. Терапевтичні стратегії, засновані на симптомах хвороби Альцгеймера

Хоча хвороба Альцгеймера визнана проблемою громадського здоров’я, для її лікування схвалено лише два класи препаратів: інгібітори ферменту холінестерази та антагоністи N-метил d-аспартату (NMDA) [2]. При прогресуванні хвороби Альцгеймера спостерігається зниження біосинтезу ацетилхоліну. Інгібітори ацетилхолінестерази (AChEls) спеціально блокують активність ферментів холінестерази, що призводить до підвищення рівня ACh у синаптичній щілині. Як наслідок, блокування активності ацетилхолінестерази (AChE) є одним із найпоширеніших способів боротьби з симптомами хвороби Альцгеймера.

Першим схваленим інгібітором холінестерази був такрин (тетрагідроаміноакридин) для лікування симптомів хвороби Альцгеймера, який підвищує ACh у нейронах, але під час кількох випробувань було виявлено, що він має гепатотоксичну дію [2,33]. Нині на ринку доступні кілька AChEL, наприклад донепезил, ривастигмін і галантамін, які широко використовуються для лікування симптомів хвороби Альцгеймера [11-14].

Ще одна стратегія, яка може допомогти в лікуванні хвороби Альцгеймера, полягає в застосуванні антагоніста NMDA. Рецептор NMDA відіграє домінуючу роль у прогресуванні хвороби Альцгеймера. Після стимуляції рецептора NMDA приплив Ca2 плюс активує сигнальний шлях, який запускає активацію генів, які беруть участь у формуванні довгострокового потенціювання (LTP). Надмірна стимуляція NMDAR призводить до аномального збільшення припливу Ca2t, що спричиняє пошкодження ексайтотоксичності, синаптичну дисфункцію, апоптотичну загибель клітин і погіршення когнітивних функцій [34,35]. Для лікування помірних і важких симптомів хвороби Альцгеймера було розроблено широкий спектр антагоністів NMDAR, таких як мемантин і RL-208 [36-38]. Ці препарати використовуються для полегшення симптомів хвороби Альцгеймера у пацієнтів, але для лікування хвороби Альцгеймера та інших пов’язаних з нею розладів, пов’язаних із деменцією, негайно потрібні дуже потужні, селективні та ефективні підходи.

4. Терапевтичні стратегії, засновані на націлюванні на різні маркери хвороби Альцгеймера

4.1. Підхід хелатування металів

Підхід хелатування металів є новим напрямком, який може бути ефективним у лікуванні хвороби Альцгеймера. Підтримку цього можна зробити з досліджень, у яких вони виявили, що після асоціації з іонами металів, такими як Cu2 plus, Zn2 plus і Fe2 plus, схильність до агрегації зростає з наступним збільшенням реакції на окислювальний стрес [39,40] . Хелатування металів вже було визначено як один із механізмів, пов’язаних із захисною реакцією кількох поліфенолів [28]. Незважаючи на те, що ефект хелатування металів на прогресування патології Альцгеймера знаходиться на стадії зародження, рівень іонів металу має високу варіабельність серед різних вікових груп.

4.2. Стратегія руйнування амілоїдного волокна

Найцікавішими ознаками, які визначають хворобу Альцгеймера, є утворення А-волокна та гіперфосфорилювання білка au [4, A41]. Безпосереднє націлювання на процес, пов’язаний з їхнім біогенезом, є цікавою пропозицією для вивчення. Втручання в цю токсичну програму може бути досягнуто молекулярними утвореннями, які виявляють властивість утворення аддукту з А, що зменшує їхню схильність до агрегації. Крім того, було виявлено, що перетворення розчинного білка в нерозчинну форму при утворенні аддукту пов’язане зі зниженням їхньої токсичної реакції в умовах хвороби Альцгеймера [42,43].

4.3. Антиоксидантний підхід

Було виявлено, що окислювальний стрес є головним фактором прогресування патології Альцгеймера [44]. Підходи, які зменшують окисне навантаження, є ефективними для полегшення хвороби Альцгеймера [45,46]. У цьому напрямку можна досліджувати потенційні антиоксиданти, які можуть мати ефективність у лікуванні хвороби Альцгеймера.

4.4. Націлювання на білковий гомеостаз

Утворення агрегату А є результатом дисбалансу в механізмі білкового гомеостазу всередині клітин. Відповідь розгорнутого білка (UPR) є однією з таких відповідей, яка активується у відповідь на будь-який невпорядкований білок. Стратегії, що використовують різку активацію UPR, є ефективними для полегшення патології хвороби Альцгеймера [47]. Крім того, неструктуровані або дефектні білки піддаються процесу деградації, опосередкованому протеасомальною системою убіквітину (UPS). Дефектні реакції UPS пов’язані із загостренням патологічних реакцій хвороби Альцгеймера [48,49]. Таким чином, підтримка гомеостазу UPS може бути ефективним підходом до боротьби з патологічною реакцією хвороби Альцгеймера.

4.5. Протизапальний підхід до хвороби Альцгеймера

Вважається, що активовані старінням запальні каскади відіграють важливу роль у модулюванні перебігу старіння, пов’язаного з нейродегенеративними розладами [50]. Роль запальних каскадів у посиленні патології Альцгеймера була встановлена ​​в минулому [51]. Отже, націлювання на ці запальні події є ефективним підходом, який використовується для терапевтичних переваг при хворобі Альцгеймера.

4.6. Дієтичні підходи до хвороби Альцгеймера

Кілька досліджень показали терапевтичну роль дієти та харчування в прогресуванні та лікуванні хвороби Альцгеймера. Середземноморська дієта набула популярності серед населення завдяки її зв’язку з низькою захворюваністю та смертністю, пов’язаною з нейродегенеративними захворюваннями [16,52].пуританський вітамін сВідомо, що середземноморська дієта збагачена поліфенолами, оскільки вона характеризується відносно високим споживанням фруктів і овочів, які є багатими джерелами поліфенолів. Scarmeas та ін., 2007 [53], досліджували, чи пов’язане високе споживання поліфенолів у формі фруктів і овочів зі зниженим ризиком хвороби Альцгеймера. Проте є кілька досліджень, які показують, що використання поліфенолів зменшує виникнення запалення, стану, тісно пов’язаного з рядом хронічних захворювань і станів здоров’я [26,54].

5. Основи дієтичних поліфенолів

Дієтичні поліфеноли становлять основний клас антиоксидантів, які споживаються щодня в усьому світі, і їх використання для здоров’я людини привернуло величезну увагу. Поліфеноли відіграють важливу роль у профілактиці різноманітних захворювань, зокрема серцево-судинних захворювань, раку, діабету та нейродегенеративних захворювань, відповідно до зростаючої кількості доказів [22,55]. Поліфеноли вважаються сильними антиоксидантами, які діють проти окислювального стресу, викликаного надмірним накопиченням вільних радикалів. В останні роки деякі докази також вказують на те, що, окрім їх популярної антиоксидантної активності, вони можуть досягти успіху шляхом модуляції клітинних сигнальних шляхів [56,57]. За структурою поліфеноли являють собою групу природних сполук, які складаються з фенольних кілець. Вони формально характеризуються наявністю ароматичного кільця у своїй структурі, що має різні рівні гідроксильного фрагмента, приєднаного до них. Структурно, на сьогоднішній день ідентифіковано приблизно 8000 різних структурних форм цих поліфенольних сполук, присутніх у різних харчових джерелах. Фрукти та напої є переважаючим джерелом дієтичних поліфенолів, за ними йдуть овочі, злаки та сухі бобові. Повідомлялося, що різні групи поліфенолів можуть мати різну стабільність, біодоступність і фізіологічні функції [58]. Ці поліфенольні сполуки далі класифікуються як диферулоілметан, стильбени, флавоноїди, фенольні кислоти та дубильні речовини (рис. 3).систанчеПовідомлялося, що різні групи поліфенолів можуть мати різну стабільність, біодоступність і фізіологічні функції. Фенольна кислота становить одну третину нашого раціону, а решта дві третини припадає на флавоноїди. Основний клас серед фенольних кислот складається з гідроксикоричних кислот, таких як кавова кислота, яка присутня в етерифікованій формі з хлорогеновою кислотою. Встановлено, що вони мають антиканцерогенні властивості через їх роль у втручанні в процес нітрозилювання в біологічній системі. З іншого боку, флавоноїди класифікуються на антоціани (забарвлені в природі та в основному присутні в кольорових фруктах і овочах) і кантаксантин (безбарвні, які далі класифікуються як флавони, флаваноли, флавани, ізофлавони). Стильбени (наприклад, транс-ресвератрол) мають характерні 1 ,2-дифенілетиленову групу та присутні в природі у своїх мономерних та олігомерних формах. Танін - це водорозчинна форма харчового поліфенолу з молекулярною масою в діапазоні від 500 до 3000.що таке цистанчеДиферулоілметан має ароматичні кільця, заміщені гідроксилами. Далі вони з’єднані карбонільними групами, що містять аліфатичні ланцюги. Ці поліфеноли легко доступні у фруктах (яблуко, виноград, ягоди), овочевих травах, зернових, цибулі, червоному вині тощо.

6. Роль поліфенолів в окислювальному стресі та хворобі Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера є найпоширенішою причиною інвалідності у дорослих старше 65 років. Роль окислювального стресу в ініціації або посиленні цього патологічного каскаду є важливим фактором. Загалом, окислювальний стрес — це стан дисбалансу між окислювальною та антиоксидантною системами на користь окисного механізму. Основним джерелом окислювального стресу є перетворення кисню в супероксидний радикал, який далі, після додавання ще одного електрона, перетворюється на перекис водню. Перекис водню при подальшому окисленні дає гідроксильні радикали з високим окисним потенціалом. Встановлено, що вони значною мірою окислюють білки, ліпіди та нуклеїнові кислоти, що призводить до зміни їхнього біологічного функціонування. У нормальній клітині 98 відсотків кисню споживається ланцюгом транспорту електронів, а решта 2 відсотки перетворюються на супероксид, про який піклується клітинна система антиоксидантного захисту. Щоб запобігти мітохондріям від окисного пошкодження, наша система розробила різні механізми. Mn-SOD, який міститься в мітохондріальному матриксі, сприяє відновленню супероксиду, що утворюється під час дихання [59,60]. Присутність Cu-Zn-SOD в цитозольному просторі клітин ще більше пом'якшує вплив радикалів супероксиду та пероксиду водню [61]. У самій мітохондріальній мембрані цитохром С також допомагає регенерувати молекулярний кисень із супероксидних радикалів [62]. Крім того, глутатіонпероксидаза та каталаза є двома додатковими лініями захисту, побудованими клітинною системою для боротьби з окислювальним стресом [63]. Зі старінням рівень окисного стресу зростає, що ще більше змінює молекулярну архітектуру клітинного середовища. Це збільшення окислювального стресу є причинним фактором розвитку хвороби Альцгеймера, що видно з високотоксичних реакцій, які спостерігаються в А-міді порівняно з А [64]. Мідь є медіатором опосередкованого гідроксильними радикалами окисного стресу. Тому оксидативний стрес відіграє значну роль у розвитку патології хвороби Альцгеймера. Крім того, підвищений рівень цинку в когнітивних областях, таких як неокортекс, мигдалеподібне тіло та гіпокамп, додає додаткові докази металокаталізованих окислювальних реакцій та їх ролі в патологіях хвороби Альцгеймера [65,66]. Таким чином, будь-який агент або молекулярна сутність, яка може забезпечити рівновагу між цими механізмами антиоксидантного захисту, буде важливою для протидії хворобі Альцгеймера. Дієтичні поліфеноли ідеально відповідають вищевказаним критеріям. Було показано, що поліфеноли здійснюють антиоксидантну функцію або безпосередньо шляхом поглинання вільних радикалів, або шляхом збільшення потужності ендогенної захисної системи. Серед поліфенолів дигідрокофеїнова кислота має здатність поглинати вільні радикали [66]. Було виявлено, що глутатіонпероксидаза та супероксиддисмутаза індукуються після застосування куркуміну та кверцетину [67-70]. Було також виявлено, що гідрокситирозол впливає на активність каталази та супероксиддисмутази (СОД) [71,72]. Така антиоксидантна функція додатково регулюється модуляцією осі KEAP-ARE, яка є важливою протидією окислювальному та ксенобіотичному стресу. Було виявлено, що епігалокатехін і кверцетин впливають на цю вісь ARE, щоб зменшити окисне навантаження [73,74] (рис. 4). Крім того, виявлено, що модуляція куркуміном осі ARE через модуляцію NRF2 збільшує функціональність глутатіон-S-трансферази P1 [75].

7. Вибрані поліфеноли, що використовуються для лікування хвороби Альцгеймера

7.1. Механічна участь куркуміну в хворобі Альцгеймера

Серед дієтичних поліфенолів використання куркуміну на південноазіатському континенті було задокументовано протягом століть. Його протизапальні, антибактеріальні та антиканцерогенні ефекти призвели до його широкого використання в аюрведичних практиках. У натуральних екстрактах, виділених із кореневища куркуми, були знайдені різні форми куркуміну, які разом називаються куркуміноїди, такі як куркумін (куркумін-I), десметоксикуркумін (куркумін-Ⅱ), бісдеметоксікуркумін (куркумін-II) [76]. Їх спільна дія відповідає за захисний ефект, який спостерігається у випадках різних патологій.Цистанка проти старінняУ випадку хвороби Альцгеймера популяційне дослідження, проведене для порівняння випадків хвороби Альцгеймера, виявило в 44-рази більшу кількість випадків хвороби Альцгеймера серед населення США у віковій групі 70-79 порівняно до рівня захворюваності в Індії. Вважається, що причиною цього є звичайне вживання в їжу куркуми, яка містить куркумін як основний компонент [77,78]. Кілька наукових досліджень уже виявили, що куркумін перешкоджає біогенезу А, а також сприяє очищенню відкладень, тим самим запобігаючи утворенню агрегатів А [21,27,79]. Завдяки ролі окислення в розвитку хвороби Альцгеймера пов’язана з куркуміном антиоксидантна дія може відігравати ключову роль у сприятливих ефектах, які спостерігаються після використання куркуміну при хворобі Альцгеймера. Такі ефекти куркуміну на молекулярному рівні координуються NF-k, який є основним фактором транскрипції, відповідальним за оркестровку запальних каскадів [29]. У нормальному стані одиниці NF-k блокуються від активації кіназою IKB. Однак під впливом запальних стимулів контроль, опосередкований кіназою IkB, послаблюється, що спрямовує NF-k для ядерного імпорту, що призводить до індукції експресії медіаторів запалення. Навпаки, виявлено, що введення куркуміну пригнічує активацію NF-k, яка є основним фактором пов’язаних із куркуміном протизапальних ефектів. Ці ефекти пов’язані з інгібіторною дією куркуміну на IKB-кіназу [80]. Отже, інші дієтичні поліфеноли, здатні модулювати цю NF-k-спрямовану запальну реакцію, можуть бути додатково розібрані, щоб розкрити їхній терапевтичний потенціал при хворобі Альцгеймера. Окрім цієї активації NRF-2, це також одна з клітинних реакцій, що спостерігаються після застосування куркуміну, яка додатково впливає на елемент антиоксидантної відповіді (ARE), щоб індукувати експресію ARE-вмісних генів, таких як каталаза, глутатіон пероксидази та супероксиддисмутази (СОД) [81]. Усі ці пов’язані з ARE фактори реагування допомагають клітинам зменшити окислювальний тягар клітини і, отже, зупинити виконання нейродегенеративної програми.

З іншого боку, кілька харчових поліфенолів, таких як куркумін і кверцетин, також мають здатність модулювати шлях біогенезу A. Білок-попередник амілоїду (АРР) переробляється через амілоїдогенний і неамілоїдогенний шляхи. Не--амілоїдогенні шляхи утворюють Sapporo та фрагменти p3, тоді як амілоїдогенні шляхи утворюють sAPP та A-пептиди, що призводять до амілоїдних бляшок. Різні інші медіатори послідовно обробляються a-секретазою, -секретазою та y-секретазою з утворенням p3, C83, C99 та внутрішньоклітинного домену APP (AICD), які вивільняються у внутрішньоклітинний або позаклітинний простір. Повідомлялося, що куркумін виявляє здатність зв’язуватися з амілоїдним пептидом (A) і пригнічувати або модулювати метаболізм білка-попередника амілоїду (APP) (рис. 5) [82].

Загалом, сприятливий вплив куркуміну на патологію хвороби Альцгеймера, здається, координується його впливом на регуляцію окислювальних, протизапальних шляхів та шляхів біогенезу А при патології хвороби Альцгеймера

7.2. Кверцетин: флавоноїд для лікування хвороби Альцгеймера

Кверцетин, поліфенол, класифікований як флавоноїди, присутній у вищих рослинах, фруктах і овочах, які споживаються щодня, наприклад, цибуля, яблука, ягоди, спаржа тощо [68,83]. Їхні запальні та антиоксидантні властивості відповідають за більшість ефектів, які спостерігаються за різних умов [17]. Їх антиоксидантний потенціал зумовлений наявністю двох фармакофорів, тобто гідроксилу в положеннях C-3 і катехолу, які допомагають нейтралізувати активні форми кисню (АФК). Непрямий вплив на активність AMPK також допомагає пригнічувати окислювальне навантаження, спрямоване НАДФН-оксидазою. Інші антиоксидантні ефекти сприяють активації осі NRF2-ARE [18,68]. За таких умов, як хвороба Альцгеймера, така антиоксидантна функція в поєднанні з її впливом на виробництво A пов’язана з нейропротекторними ефектами, які спостерігаються за таких умов. Втручання в біогенез A досягається впливом на процесинг білка-попередника амілоїду (АРР) через інгібування активності -секретази (BACE) [84]. По-друге, через інгібування NFk кверцетин також модулює обробку АРР (рис. 5) [85]. Інші ефекти, які спостерігаються після введення кверцетину, — це конкурентне пригнічення ацетилхолінестерази (AChE) і бутирилхолінестерази (BuChE), що допомагає підвищити рівень ацетилхоліну, який відповідає за покращення когнітивних здібностей у випадках легкої або середньої тяжкості хвороби Альцгеймера [86]. Завдяки нейропротекторним функціям, які спостерігаються під час лікування кверцетином, єдиною проблемою, яка створює перешкоди в його клінічному застосуванні, є проблема низької біодоступності, яка виникає через модифікацію (метилювання, сульфатування) кверцетину в кишечнику, що знижує його ефективну концентрацію [24]. ,87,88]. Хоча високі дози кверцетину можуть бути використані для досягнення ефективної концентрації, під час випробувань in vitro було встановлено, що високі дози є токсичними, тоді як антиоксидантні та протизапальні ефекти спостерігаються при низьких дозах [89]. Ще одним занепокоєнням щодо використання кверцетину як нейропротекторного агента є його погані властивості проникнення через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) [90]. Пряме введення кверцетину внутрішньовенним і внутрішньоочеревинним шляхом використовувалося для досягнення ефективної нейрозахисної концентрації [19]. Таким чином, існує потреба працювати над проблемами біодоступності щодо використання кверцетину в клінічних умовах.

7.3. Дубильна кислота: допомога

Дубильна кислота — це поліфенол рослинного походження (полуниця, яблуко, ячмінь, кава, чай, журавлина), що належить до класу гідролізованих танінів, який, як виявлено, має багато переваг для здоров’я [91]. Рівні полімеризації в таніні визначають їх біодоступність і терапевтичну ефективність. Структурно дубильна кислота пов’язана з EGCG і, як очікується, матиме пов’язані механізми дії. При хворобі Альцгеймера виявлено, що вони впливають на процесинг білка-попередника амілоїду (АРР) шляхом інгібування розщеплення на ділянці через їхню інгібіторну дію на активність -секретази (рис. 5). Ці події в кінцевому підсумку призводять до зниження синтезу А і, як виявлено, пов’язані з покращенням когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера [92]. Очікується, що інші внутрішні властивості, такі як протизапальні, антиоксидантні, антиканцерогенні та антимікробні [93], матимуть додаткові ефекти шляхом посилення його нейропротекторних ефектів. Однак низьке проникнення дубильної кислоти в мозок крові вимагає розробки методів підвищення її біодоступності. Інкапсуляція дубильної кислоти в ліпосомах є одним із таких методів, який виявився ефективним у збільшенні ефективності проникнення дубильної кислоти в BBB [94]. Інші технології, які можуть збільшити біодоступність дубильної кислоти разом із зниженням токсичності, можуть допомогти підвищити ефективність дієтичного використання поліфенолів при нейродегенеративних захворюваннях.

7.4. Механічне залучення епігалокатехін-3-галлату (EGCG) у хворобу Альцгеймера

EGCG - це поліфенольна сполука, яка міститься в зеленому чаї. Його дивовижна здатність діяти як руйнівник A-фібрил робить його ефективною сполукою для використання в терапії хвороби Альцгеймера 【95,96】. Механічно EGCG зазнає іонної взаємодії з волокном Aß на основі водневих зв’язків, а також неполярних взаємодій з утворенням аддукту [95,97]. Таке утворення аддукту знижує схильність цих волокон до агрегації і, отже, зменшує пов’язаний нейродегенеративний процес, який спостерігається при патології хвороби Альцгеймера. Також спостерігається утворення аддукту з іншими амілоїдогенними білками [98]. Це означає, що прямий вплив EGCG на кінетику A є основним фактором його терапевтичної ефективності проти патології хвороби Альцгеймера. Крім того, EGCG-спрямована модуляція активності секретази зменшує утворення білка-попередника амілоїду, який згодом пригнічує агрегацію А [99]. Крім того, протизапальні ефекти, пов’язані з EGCG, можуть випливати з його ролі в придушенні активації мікроглії, що може модулювати перебіг хвороби Альцгеймера [99,100].

7.5. Транс-ресвератрол (RV), білковий регулятор гомеостазу при хворобі Альцгеймера

Білковий гомеостаз є необхідною умовою для екзистенціальної потреби клітини в організмі. Для підтримки належного функціонального середовища для білка діють різні механізми. Одним із них є реакція розгорнутого білка (UPR), яка активується щоразу, коли виникають дефекти під час процесу згортання білка в ER та мітохондріях. Невпорядковані білки піддаються деградації, а отримані матеріали переробляються для наступного етапу синтезу білка. Однак різкий УПО призводить до непередбачених наслідків. У разі хвороби Альцгеймера перебільшений UPR пов’язаний з прогресуванням патології. Встановлено, що дієтичні поліфеноли, такі як транс-ресвератрол (RV), послаблюють цей UPR, впливаючи на патогенез хвороби Альцгеймера [101]. UPR як важливий медіатор RV можна зробити висновком з потреби UBL-5 та XBP-1 (основні білки, пов’язані з відповіддю UPR у мітохондріях та ER, відповідно) для RV-спрямованих ефектів вниз за течією [ 102]. Основною реакцією після лікування RV у випадку хвороби Альцгеймера є 25-зменшення відкладення бляшок [103], що було пов’язано з впливом RV на підвищення швидкості секреції A, а також на сприяння убіквітин-протеасомна система (UPS), яка допомагає очистити невпорядкований А і, отже, пов’язана з покращенням результатів хвороби Альцгеймера [104]. Різні молекулярні події, такі як активація SIRT1 через AMPK, значною мірою сприяють опосередкуванню ефекту RV [105]. SIRT1, використовуючи свою внутрішню активність деацетилювання, опосередковує деацетилювання білка p-tau, що сприяє його виведенню через UPS [ 106]. Отже, ідентифікація пов’язаних дієтичних поліфенолів, які можуть впливати на події гомеостазу білка, повинна бути досліджена в контексті розробки терапевтичної стратегії для управління перебігом хвороби Альцгеймера. За даними Capiralla та ін., [107| ресвератрол також виявляє протизапальну активність проти активації мікроглії, викликаної A, через сигнальний каскад TLR4/NF-k B/STAT.

8. Клінічні та доклінічні аспекти дієтичних поліфенолів

За останні 2 десятиліття були докладені величезні зусилля для виявлення клінічної ефективності харчових поліфенолів при різних захворюваннях. За допомогою пошуку в PUBMED за пошуковим терміном «поліфеноли» між 2001 і 2010 роками було опубліковано 10 718 досліджень харчових поліфенолів, які зросли до 31 452 між 2011 і 2020 роками. Це приблизно 3-кратне збільшення інтересу дослідників до розкриття ролі харчових поліфенолів у різних формах захворювання. На даний момент, лише за останні 2 роки, опубліковано 5725 досліджень. Отже, дослідження дієтичних поліфенолів є цікавим напрямком, який можна вивчити для клінічної переваги. Щодо клінічної сторони, згідно з раніше повідомленим методом [108, після використання https://clinicaltrials.gov/(доступ 4 січня 2022 р.) пошукового порталу для ідентифікації клінічних досліджень, пов’язаних з поліфенолами, за пошуковим терміном: Хвороба: «Хвороба Альцгеймера dis-ease"Додаткові терміни: "поліфеноли АБО флавоноїди АБО флаваноли АБО антоціанідини АБО антоціани АБО ізофлавони АБО флавони АБО флавоноли АБО флаванони АБО флаваноноли АБО нефлавоноїди АБО фенольні кислоти АБО стильбени АБО лігнани", на сьогоднішній день існує приблизно сім клінічних досліджень. Серед них , чотири дослідження завершено, а ще три все ще знаходяться на стадії набору. Флавоноїди були найбільш дослідженими для перевірки терапевтичної ефективності. В одному дослідженні використовувався соєвий ізофлавон для перевірки його клінічної ефективності. У початкових дослідженнях вони виявили позитивний вплив соєвого ізофлавону на покращення когнітивних здібностей у літніх людей [109].Дивлячись на такі багатообіцяючі висновки, ізофлавон сої був додатково оцінений щодо його впливу на враження дослідження когнітивних можливостей пацієнтів з хворобою Альцгеймера у літніх людей (чоловіків і жінок). Хоча це дослідження пацієнтів із хворобою Альцгеймера не виявило жодного значного впливу ізофлавону сої на покращення когнітивних здібностей пацієнтів із хворобою Альцгеймера, вони виявили зв’язок між покращенням плавності мовлення та швидкістю спритності зі збільшенням рівня (метаболіт ізофлавону сої). )[109]Різні фактори можуть бути пов’язані з диференціальною реакцією, яка спочатку очікувалася. Дослідження проводилося на дуже літніх пацієнтів із хворобою Альцгеймера (середній вік 76,3 років). Оскільки хвороба Альцгеймера залежить від віку, більш широке дослідження, включно з молодшими віковими групами, могло б дати додаткову інформацію про терапевтичне використання ізофлавону сої при лікуванні патології хвороби Альцгеймера. Подібним чином нещодавно було перевірено ще одне випробування одного з ізофлавонів, які містяться в сої, тобто геністеїну, на його вплив на лікування хвороб Альцгеймера (ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT01982578). Дослідження базувалося на науковому факті, що в дослідженнях на тваринах геністеїн зміг підвищити рівень PPARg (рецептор, що активується пероксисомним проліфератором-гамма), який утворює димери з рецептором ретиноїду X для активації аполіпопротеїну (ApoE), який допомагає розщеплювати амілоїд. - бета-пептиди. Очікувалося, що такі властивості геністеїну, що послаблюють хворобу Альцгеймера, головним чином сприятимуть зменшенню навантаження бета-амілоїдного білка. Подібні ефекти очікуються від нещодавно завершеного клінічного випробування, і клінічні результати цього дослідження очікуються раніше. Наведені вище два дослідження вказують на потенційні переваги соєвих харчових продуктів у покращенні когнітивних функцій і, отже, потребують подальшого тестування в різних географічних та етнічних регіонах.

Використання функціональної їжі є альтернативним підходом до прямих фармацевтичних втручань для боротьби з хворобою Альцгеймера. В одному з таких досліджень із застосуванням змішаної харчової добавки поліфеноли зеленого чаю, гінзенозид і пептиди морського колагену перевіряли на їх вплив на запобігання патологічних ознак хвороби Альцгеймера. Це дослідження було завершено в грудні 2019 року, і його результати все ще недоступні у відкритому доступі (ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT04279418). Крім того, останнім часом для проведення клінічних випробувань поліфенолів були використані різні нові підходи. Серед них було досліджено випробування з використанням пошти для доставки флавонолів какао та полівітамінів учасникам, а потім оцінювання їхніх когнітивних здібностей за допомогою телефонного опитувальника, щоб вивчити серцево-судинні та когнітивні властивості флавонолів какао в поєднанні з полівітамінними добавками [110].

У додатковому пошуку, на даний момент лише з використанням додаткових термінів, згаданих вище, було завершено близько 793 досліджень. У більшості досліджень, проведених на сьогоднішній день, поліфеноли сена були у вигляді екстракту, чистої сполуки або багатого харчового джерела. Серед поліфенолів багаті дієтичні продукти (ягоди, какао, темний шоколад, апельсин, апельсиновий сік, крупи, червоне вино, оливкова олія, зелений чай, соя, гранати, яблука, кава, картопля, бобові, пиво, фундук, мигдаль, артишоки). і манго) викликали великий інтерес в останні десятиліття клінічних досліджень. У чистому складному вигляді найбільш досліджено флавоноли, за ними йдуть антоціанідини. Тим не менш, існує великий набір дієтичних поліфенолів, які можна використовувати для отримання терапевтичних переваг при нейродегенеративних захворюваннях.

9. Майбутні напрямки дослідження дієтичних поліфенолів при хворобі Альцгеймера

В останні роки було проведено багато досліджень для з'ясування переваг поліфенолів рослинного походження в лікуванні невропатологічних розладів, включаючи хворобу Альцгеймера. Є певні дані, які свідчать про те, що патофізіологічні ефекти метаболічного синдрому успішно змінюються споживанням поліфенолів з їжею [20,107,111.112]. Будь-який терапевтичний агент, який буде досліджуватися для лікування нейродегенеративного захворювання, повинен мати здатність долати гематоенцефалічний бар’єр. Серед дієтичних поліфенолів було виявлено, що куркумін [113] і ресвератрол [55] перетинають архітектуру BBB, що робить їх ідеальними кандидатами для розробки нейропротекторної стратегії. Іншим важливим аспектом їх використання є їх біодоступність в організмі після прийому. Було виявлено, що куркумін досягає пікової межі протягом 48 годин у мозку після перорального прийому [113]. Інші шляхи введення, такі як внутрішньоочеревинне (внутрішньоочеревинне), пероральне введення через зонд і внутрішньом’язове також були успішними для підвищення біодоступності куркуміну [114]. Короткий термін зберігання також є ще однією проблемою щодо використання куркуміну. Було виявлено, що куркумін піддається глюкуронідації (з утворенням глюкуронідів куркуміну) та модифікації сульфатами в кишковому тракті та середовищі печінки, що знижує їх біодоступність. Інші дієтичні поліфеноли, такі як ресвератрол тощо, також страждають від такої проблеми біодоступності. Таким чином, різні стратегії, які використовують інгібування процесу глюкуронізації, таким чином, будуть ефективними для підвищення концентрації куркуміну. Піперин є однією з таких речовин, присутніх у чорному перці (piper nigrum), який, як виявлено, є ефективним інгібітором процесу глюкуронізації. Використання піперину в поєднанні з куркуміном виявилося ефективним для підвищення терапевтичної біодоступності куркуміну [115]. Окрім підвищення біодоступності, токсична реакція у вигляді виразок, гіперкератозу тощо спостерігалася при тривалому введенні куркуміну протягом більш тривалого терміну 2 роки (Національна токсикологічна програма, 1993). Незважаючи на те, що тривале терапевтичне дозування, яке використовується в дослідженні, є набагато вищим за рівень рекомендацій, це підкреслює необхідність перевірки безпечного використання куркуміну в межах. На противагу цьому, іншою стратегією, яку можна використовувати для підвищення терапевтичної ефективності куркуміну, є використання комбінаторних стратегій, наприклад, виявлено, що аскорбінова кислота в поєднанні з куркуміном посилює протизапальну відповідь [116]. Інші нейропротекторні засоби, такі як ресвератрол і епігалокатехін [117], також використовувалися для цього синергічного підходу. Таким чином, позитивний результат таких синергетичних підходів сигналізує про необхідність розширення горизонтів і масштабів цього підходу для подолання загрози хвороби Альцгеймера.

Ця стаття взята з Antioxidants 2022, 11, 554. https://doi.org/10.3390/antiox11030554 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants