Альтернативні терапевтичні підходи до традиційних антибіотиків: переваги, обмеження та потенційне застосування в медицині

Ключові слова:протимікробна стійкість(AMR); мультирезистентні (MDR) бактерії; комбінована терапія; терапевтичні стратегії;інфекційні захворювання

Альтернативні антибіотики Китайські трави-цистанхе зараз дуже популярні на ринку лікарських засобів

1. Введення

Множинна лікарська стійкість (МЛР) визначена Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) як одна з найсерйозніших загроз глобальному здоров’ю, продовольчій безпеці та розвитку [1]. Це може торкнутися будь-кого, у будь-якому віці та в будь-якій країні. Зараз це серйозна глобальна проблема охорони здоров’я, яка виникає з багатьох причин, включаючи перенаселення, зростання глобальної міграції та вибірковий тиск із-за збільшення використання антибіотиків. ВООЗ зарахувала стійкість до антибіотиків як одну з трьох найважливіших загроз громадському здоров’ю в 21 столітті (рис. 1) [2]. За оцінками, інфекції, викликані мультирезистентними (МЛР) бактеріями (бактеріями, стійкими одночасно до трьох або більше видів антибіотиків, що використовуються в клініці), щороку вбивають близько 700000 людей у ​​всьому світі, і ця кількість може зрости до 10 мільйонів смертей до 2050 року, що перевищує поточну щорічну кількість смертей, пов’язаних з раком, якщо не вжити заходів [3–5].

Фігура 1.Список пріоритетів для розробки нових антибіотиків згідно з Всесвітньою організацією охорони здоров'я. Адаптовано з (Zyman A; et al., 2022) [6].

Це вимагає від наукового співтовариства розробки нових антибіотиків або інноваційних терапевтичних підходів для лікування критично пріоритетних інфекцій, стійких до антибіотиків (5). Поширені бактеріальні збудники, такі як Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli тощо, еволюціонували та стали стійкими до багатьох антибіотиків, і їхнє лікування тепер стає проблематичним (рис. 1). Все більшу кількість інфекцій, таких як пневмонія, туберкульоз, гонорея або сальмонельоз, стає все важче лікувати, оскільки антибіотики, які використовуються для лікування цих інфекцій, на жаль, втрачають свою ефективність. Неадекватне та нерегулярне застосування антибіотиків також значно сприяє розвитку антибіотикотерапії. резистентність, що призводить до тривалої госпіталізації та збільшення медичних витрат (7). Крім того, кілька досліджень показали, що широке використання антибіотиків для госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 без встановленої вторинної інфекції помітно зросло, що призвело до підвищення резистентності до антимікробних препаратів через вибір мікрорезистентних організмів (8-11 ]. Центри з контролю та профілактики захворювань (CDC) у своїй спеціальній доповіді за 2022 рік під назвою «Вплив COVID-19США на антимікробну резистентність» також дійшли висновку, що загроза інфекцій, стійких до антимікробних препаратів, не тільки все ще існує, але й погіршився (12). Тому існує нагальна потреба в нових класах протимікробних препаратів та інших інноваційних підходах для боротьби з появою бактерій МЛУ та виходу з терапевтичного глухого кута. На додаток до традиційних підходів, кілька нових підходів (рис. 2), такі як бактеріофаги, антимікробні пептиди, ефірні олії та терапії, орієнтовані на хазяїна, демонструють великий потенціал.

Мета цього огляду літератури полягає в тому, щоб підвести підсумки цих різних терапевтичних підходів, застосованих протягом останнього десятиліття, і обговорити їх застосування в боротьбі з появою стійкості бактерій до антибіотиків. Ми також висвітлюємо базові механізми, переваги та обмеження цих згаданих антимікробних стратегій». Нарешті, ми формулюємо перспективу та надаємо наші рекомендації щодо потенційних практичних напрямків і нових антимікробних стратегій на основі короткого висновку.

2. Нова терапія антибіотиками. Прийняття Закону про лікування 21-го століття та Закону про стимулювання використання антибіотиків зараз (GAIN), що призвело до позначення Кваліфікованого препарату для лікування інфекційних захворювань (OIDP), відродило інновації для управління стійкістю до антибіотиків. Плазоміцин, цефідерокол-еравациклін і нові комбінації інгібіторів 3-лактаму- -лактамази є прикладами ефективних протимікробних засобів OIDP [13,14].

2.1. Плазоміцин

Плазоміцин — новий напівсинтетичний аміноглікозидпротимікробнийотриманий із сізоміцину, до якого N1 2(S)-гідроксиаміномасляна кислота та гідроксиетильна група додані до положення 6' (15). Він був розроблений для націлювання на MDR Enterobacteriaceae, включаючи організми, здатні виробляти аміноглікозид-модифікуючі ферменти (AME), бета-лактамази розширеного спектру (ESBL) і карбапенемази (16). Ці резистентні збудники можуть бути відповідальними за серйозні бактеріальні інфекції, включаючи нозокоміальну пневмонію або бактеріємію, які стали проблемою в усьому світі, проти яких старіші аміноглікозиди, включаючи амікацин, гентаміцин і тобраміцин, мають обмежену дію (16Плазоміцин є катіонною, гідрофільною молекулою, яка має низьку антибактеріальну ефективність в анаеробних умовах, таких як абсцес або кисла сеча [17].Порівнюючи плазмоміцинт осізоміцин і гентаміцин, блокуючі замінники спричиняють незначну втрату антибактеріальної ефективності, тоді як присутність АМЕ підвищує його активність проти штамів бактерій, здатних продукувати АМЕ ( 18, 19]. Насправді, за винятком Proteus mirabilis і Morganella, морганіплазоміцин виявився більш ефективним, ніж інші досліджені аміноглікозиди, проти Escherichia coli, що продукує ESBL, Klebsiella pneumonia, що продукує ESBL, стійких до карбапенему Enterobacteriaceae (CRE) та Колістин-резистентні Enterobacteriaceae. Він також діяв подібно до комбінацій меропенем-ваборбактам і авібактам-цефтазидим (16,2021 і мав подібну активність до інших аміноглікозидів проти грампозитивних ізолятів; який надав дозвіл Управлінню з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів (FDA) для лікування дорослих із ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів (ІСШ) та пієлонефритом, спричиненими чутливими мікроорганізмами, і зберігає бактерицидну активність проти більшості резистентних до аміноглікозидів ентеробактеріаценів [22,23].

Як і інші аміноглікозидні протимікробні засоби, плазмоміцин погано всмоктується і його необхідно вводити парентерально [15]. Моніторинг функції нирок є пріоритетом при застосуванні цього препарату. Було також виявлено, що плазмоміцин проникає в незапалені легені так само, як і амікацин [13]. Слід зазначити, що FDA схвалила плазмоміцин із попередженням про ефект класу аміноглікозидів (нефротоксичність, ототоксичність, нервово-м’язова блокада та ризик вагітності), як і для інших аміноглікозидів [24]. FDA-вкладиш рекомендує альтернативні режими дозування 10 мг/кг один раз на день для пацієнтів із CLCr менше або дорівнює 30 та<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].

Аміноглікозиди десятиліттями використовувалися як додаткова терапія з бета-лактамами для лікування серйозних інфекцій завдяки їх синергічним механізмам дії [25]. Однак нещодавнє поширення детермінант резистентності до аміноглікозидів поставило під загрозу цей клас антимікробних засобів. Особливо це стосується ізолятів CRE, які, як було показано, містять численні фенотипи AME [25]. Це може бути ще одним шляхом для стандартного клінічного застосування плазмоміцину. Варто повторити, що плазоміцин не отримав показань FDA для лікування важких інфекцій CRE; однак кілька даних, як in vitro, так і in vivo, наразі підтверджують його використання в комбінованих схемах лікування за цим показанням [29,30]; оскільки використання плазоміцину та меропенему або тайгецикліну виявилося ефективнішим і безпечнішим, ніж використання колістину [25].

2.2. Еравациклін

Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>32 мкг/мл, 2/8 мкг/мл і 0.5/2 мкг/мл для тетрацикліну, тайгецикліну та еравацикліну відповідно) [33]. У порівнянні з MIC90 еравацикліну 0,13 мкг/мл для MRSA, тайгециклін мав MIC90 0,25 мкг/мл, що вказує на вищий ступінь чутливості порівняно з межею тайгецикліну 0,5 мкг/мл 14. Проти Staphylococcus spp.; як рівні MIC50, так і MIC90 були нижчими, ніж контрольна точка чутливості FDA [33,34]. Крім того, еравациклін продемонстрував низькі рівні MIC50 проти деяких клінічно значущих анаеробних бактерій, включаючи Bacteroides fragilis, Clostridium diffificile та Clostridium perfringens [33,35,36]. Для Neisseria gonorrhoeae MIC еравацикліну становила 0.12 мкг/мл, а MIC90 становила 0.25 мкг/мл порівняно з 0.25 і 0,5 мкг/мл , відповідно, для тигецикліну; для жодного агента не було визначено контрольної точки [37]. Серед ізолятів зі зниженою чутливістю до цефтриаксону або цефіксиму 95 відсотків мали МІК, який залишався менше або дорівнює 0,25 мкг/мл для еравацикліну та менше або дорівнює 0,5 мкг/мл для тайгецикліну. Серед ізолятів зі зниженою чутливістю до азитроміцину МІК залишався менше або дорівнює 0,25 мкг/мл для 87 відсотків, протестованих проти еравацикліну, і менше або дорівнює 0,5 мкг/мл для 100 відсотків, протестованих проти тайгецикліну, і всі ізоляти мали МІК менше ніж або дорівнює 0,5 мкг/мл як для еравацикліну, так і для тайгецикліну [38]. Таким чином, завдяки широкому спектру дії проти Enterobacteriaceae, резистентних грампозитивних мікроорганізмів і анаеробів, його основне використання в терапії, швидше за все, буде для лікування інфекцій, спричинених резистентними патогенами, у пацієнтів, які не можуть отримувати альтернативні засоби. Доводи для такого використання посилюються в районах з високим рівнем бактерій, що продукують ESBL, і CRE [39].

Еравациклін також може бути бажаним вибором для людей із ризиком інфікування Clostridium diffificile через його ефективність in vitro проти бактерії та при лікуванні різних резистентних грамнегативних та змішаних інфекцій, де тайгециклін не буде корисним через порівняно покращене переносимість і профіль побічних ефектів у дослідженнях на сьогоднішній день. Крім того, популярність еравацикліну як альтернативної терапії для певних груп населення збільшується завдяки тому факту, що він не є альфа-лактамним антибіотиком [34,39,40]. Щоб зупинити поширення резистентності до карбапенему, це також є ще одним варіантом карбапенемозберігаючої схеми [41]. Однак одне з нових обмежень тетрацикліну полягає в тому, що він доступний лише у вигляді внутрішньовенної інфузії, оскільки його пероральний препарат було припинено після невтішної невдачі та поганих результатів у клінічних дослідженнях [42,43]. У той час як для резистентних грампозитивних інфекцій доступно кілька пероральних варіантів, для резистентних грамнегативних інфекцій існує обмежена кількість пероральних варіантів. Препарат еравацикліну для перорального застосування міг значно вплинути на лікування цих інфекцій, що не було рекомендовано, полегшити видалення центральних внутрішньовенних систем і потенційно скоротити тривалість перебування в лікарні. Попередження та запобіжні заходи, пов’язані з еравацикліном, є загальними для класу тетрацикліну, включаючи зміну кольору зубів і оборотне пригнічення росту кісток, що виключає його використання після першого триместру вагітності та у дітей молодше 8 років [40].

2.3. Цефіфідерокол

Цефіфідерокол — це новий сидерофорний цефалоспорин для парентерального застосування, спрямований на грамнегативні бактерії, включаючи штами, стійкі до карбапенему. Структурні характеристики цефідероколу; на додаток до подібних хімічних структур як цефтазидиму, так і цефепіму, які здатні протистояти гідролізу -лактамазами; показують унікальний хімічний компонент, який є катехоловим фрагментом бічного ланцюга C-3, який хелатує залізо та імітує природні молекули сидерофора. Цефіфідерокол продемонстрував структурну стабільність проти гідролізу як серин-, так і метало- -лактамазами (MBL), включаючи клінічно значущі карбапенемази, такі як карбапенемаза Klebsiella pneumoniae і карбапенемаза оксациліну [44,45]. Враховуючи його унікальний сидерофорний механізм і потужну активність проти кількох грамнегативних бактерій, підтверджену декількома великими багатонаціональними дослідженнями in vitro та in vivo, що не було продемонстровано з попередніми кон’югатами монобактаму; він був схвалений FDA США для лікування ІСШ і вважається життєздатним варіантом для кількох інфекцій з МЛУ, де існує обмежена ефективність антибіотиків, які добре переносяться [45–47]. Проте клінічно значущої активності in vitro проти більшості грампозитивних та анаеробних бактерій не було продемонстровано [44]. Як і інші бета-лактамні антибіотики, цефідерокол загалом добре переноситься [48]. Стандартна доза цефідероколу становить 2 г кожні 8 годин у вигляді 3-годинної інфузії з коригуванням дози, рекомендованим для пацієнтів із кліренсом креатиніну менше або дорівнює 60 мл/хв, і збільшенням частоти до кожні 6 годин для пацієнтів із посиленим нирковий кліренс (CLCR більше або дорівнює 120 мл/хв) [48].

Найпоширенішими побічними явищами, про які повідомлялося в клінічних дослідженнях, було підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ) у сироватці крові, що потребує періодичного моніторингу печінкових ферментів у пацієнтів, які отримували терапію цефідероколом [49]. Занепокоєння щодо несприятливих подій, пов’язаних із гомеостазом заліза у людей, обговорювалося з огляду на унікальний механізм транспортування в бактеріальні клітини. У трьох опублікованих на сьогоднішній день клінічних дослідженнях побічні ефекти, пов’язані з анемією, і змінні, пов’язані з гомеостазом заліза, були подібними між цефідероколом і групами порівняння [50–52]. Стійкість до цефідероколу є складною та недостатньо охарактеризованою, а оцінки частоти набутої резистентності до цефідероколу наразі невідомі.

2.4. Нова комбінована антибіотикотерапія Численні інноваційні комбінації інгібіторів -лактам--лактамази (BLBLI) були створені в результаті обмеженого арсеналу проти стійких до ліків грамнегативних бактерій [53]. Клінічні дані щодо використання цих препаратів для лікування бактерій МРЛ обмежені та ґрунтуються переважно на нерандомізованих дослідженнях. Ці препарати забезпечують різні рівні покриття CRE in vitro.

2.4.1. Цефтазидим–Авібактам

Цефтазидим–авібактам (CAZ–AVI), комбінація антисиньогнійного цефалоспорину третього покоління цефтазидиму, який гідролізується ESBL класу A та карбапенемазами, карбапенемазами класу B та цефалоспориназами класу C, але не більшістю карбапенемаз класу D [53]; і новий інгібітор β-лактамаз авібактам, який пригнічує β-лактамази класу A, класу C і деякі з класу D, забезпечуючи, як показали опубліковані дані, широке охоплення грамнегативних бактерій, включаючи високорезистентні штами, такі як ESBL-, AmpC- , а також серин CPE і Pseudomonas aeruginosa, а також деякі бактерії, що продукують карбапенемази класу D, такі як OXA-24, OXA-40, OXA{{10}} (у Acinetobacter baumannii) та OXA-48 (у Klebsiella pneumoniae), але не проти продуцентів MBL [53,54]. Рекомендований режим введення та дозування — 2 г цефтазидиму та 0,5 г авібактаму у безперервній інфузії протягом 2 год у дозі 3 рази на добу [55]. CAZ–AVI демонструє лінійну фармакокінетику [56]. Він не піддається метаболізму в печінці і лише слабко зв’язаний з білками. Оскільки він дійсно виводиться, дозування необхідно змінити у випадках ниркової недостатності [57]. Обсерваційне, проспективне, багатоцентрове дослідження, яке включало 137 пацієнтів та ізоляти в основному від бактеріємії (46 відсотків) і респіраторних ізолятів (22 відсотки), з яких 28 відсотків отримували лікування CAZ-AVI і 72 відсотки колістином, було проведено для порівняння двох Ефективність препаратів при лікуванні Klebsiella pneumoniae. Порівняно з пацієнтами, які отримували колістин, ті, хто отримували CAZ–AVI, мали на 64 відсотки вищу ймовірність сприятливого результату [56]. Пацієнти з бактеріємією, спричиненою Klebsiella pneumoniae, що продукує карбапенемазу, мали кращі показники за шкалою SOFA (Sequential Organ Failure Assessment, SOFA), коли CAZ–AVI застосовували як рятувальну терапію [58]. Крім того, CAZ–AVI та азтреонам працюють разом, щоб подолати резистентність, спричинену синтезом MBL ентеробактеріями [59].

2.4.2. Цефтолозан–Тазобактам

Цефтолозан-тазобактам (C/T) — новий антибіотик, отриманий в результаті комбінації нового цефалоспорину, структурно подібного до цефтазидиму, з тазобактамом, добре відомим інгібітором лактамаз. Це поєднання ілюструє доцільність комбінування інгібітора α-лактаму та β-лактамази, фармакокінетично які не є ідеально підібраними. Насправді вони мають подібні показники зв’язування з білками, але відрізняються періодом напіврозпаду та метаболічним розподілом [60]. Вони добре переносяться, при цьому найчастішими побічними ефектами є ті, що пов’язані з будь-яким іншим цефалоспорином, наприклад нудота, блювання та діарея. Асоціація виявила активність проти MDR Pseudomonas aeruginosa та Enterobacteriaceae, що продукують ESBL, і нещодавно була схвалена FDA та EMA для лікування випадків HABP/VABP та інфекцій ІСШ, включаючи пієлонефрит. Він ще не схвалений для використання у педіатричних пацієнтів [53]. Однак цей препарат має особливу цінність для клініцистів, оскільки його призначають при будь-якій локалізації інфекційного захворювання, і він виявляється цінним при підозрюваних або задокументованих тяжких інфекціях, спричинених МЛУ Pseudomonas aeruginosa. Крім того, це перспективний засіб, що зберігає карбапенем, який слід обдумано використовувати для лікування інфекцій, спричинених продуцентами ESBL, таким чином дозволяючи стратегію збереження карбапенему [60]. Фізична сумісність C/T з іншими 95 поширеними препаратами для внутрішньовенного введення вивчалася в численних дослідженнях [61–63]. C/T був сумісний з 90,5 відсотками досліджених препаратів, включаючи метронідазол. Він був несумісний з альбуміном, амфотерицином B (дезоксихолатом і ліпідами), каспофунгіном, циклоспорином, нікардипіном, фенітоїном і пропофолом [53]. Хоча C/T має обмежену ефективність проти анаеробів, він охоплює широкий спектр грамнегативних бактерій, включаючи мультирезистентні бактерії та синьогнійну паличку з широкою лікарською стійкістю (XDR) і Enterobacteriaceae, що продукують ESBL. Слід зазначити, що C/T має лише спорадичну активність проти Staphylococcus spp. або взагалі не діє; Enterococcus spp.; Acinetobacter spp., Clostridium diificile та інші резистентні патогени (такі як виробники карбапенемаз) [64–67].

3. Фагова терапія

Фаготерапія бере свій початок з початку 20 століття, ще до відкриття пеніциліну Олександром Флемінгом у 1928 році [68]. Перша активність фагів датується 1896 роком, коли Ернест Ханкін повідомив, що води з річок Ганг і Ямуна в Індії мають антибактеріальну дію проти Vibrio cholerae [69]. Наприкінці 1910-х років, після першої роботи англійських бактеріологів Ернеста Хенкіна та Фредеріка Творта, французький мікробіолог з Інституту Пастера (Фелікс д'Ерелль, 1917) ідентифікував віруси, які специфічно та вибірково паразитували на бактеріях, і назвав їх «пожирачами бактерій» (бактеріофагами). ) [70,71]. Саме д'Ерелль першим розробив ідею терапевтичного використання фагів для лікування бактеріальної інфекції з обнадійливими результатами [69]. Однак після відкриття та розробки антибіотиків фаготерапія була в основному залишена в західному світі через ефективність і перспективи антибіотиків, за винятком Радянського Союзу та деяких країн Східної Європи [69]. Нещодавно, перед обличчям швидкої появи резистентних бактерій, фаги (за оцінками, що перевищують 1031 частинку) знову з’явилися як альтернативні та додаткові методи лікування для боротьби з бактеріальними інфекціями [72]. Таким чином, фаготерапія виявилася цікавою альтернативою в боротьбі з мультирезистентними бактеріями [73]. Фаги або бактеріофаги - це літичні віруси, які виключно та специфічно інфікують види бактерій, виявляючи бактерицидну дію проти як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій [74,75]. Навпаки, деякі, як правило, є специфічними для певного виду або штаму бактерій [76]. Фаги дволанцюгової ДНК з хвостами (порядок Caudovirales) є найбільш вивченою групою, і вважається, що вони становлять 96 відсотків усіх фагів і легко виділяються з різних джерел навколишнього середовища (ґрунт, стічні води та водне середовище) [73]. Приєднуючись за допомогою хвостових білків до специфічних поверхневих рецепторів бактерій, фаги вставляють свій генетичний матеріал у своїх бактеріальних господарів [69]. Бактеріофаги можуть ініціювати кілька типів життєвих циклів, два з яких найчастішими є літичний і лізогенний цикли [68]. Під час лізогенного циклу ДНК віріону вбудовується в геном бактерії. Отриманий профаг реплікує свій генетичний матеріал у бактеріальній клітині, не пошкоджуючи її, доки не запуститься літичний цикл [68,77]. Безсумнівно, профагів слід уникати і вибирати літичні фаги. Під час літичного циклу фаг використовує клітинний механізм, щоб отримати до 20 000 нових віріонів на інфіковану бактеріальну клітину в оптимальних умовах [68]. Ці фаги виділяють літичні ферменти (ендолізини), які гідролізують стінку бактеріальної клітини, щоб забезпечити вивільнення фага [77,78]. Відтоді стало зрозуміло, що фаготерапія та застосування її ендолізинів дають можливість застосовувати більш специфічні антибактеріальні методи лікування та пропонують потенційне вирішення проблеми антибіотикорезистентності [79]. У таблиці нижче (табл. 1) показано деякі переваги застосування фаготерапії для боротьби з бактеріальними інфекціями.

3.1. Застосування в медицині

До появи антибіотиків фагова терапія застосовувалася для лікування широкого спектру бактеріальних інфекційних захворювань, включаючи холеру [89–91], дитячу дизентерію [92], бубонну чуму [93], черевний тиф, інфекції шкіри та хірургічного втручання, перитоніт, септицемія та зовнішній отит [92,93]. Однак у 1934 році невдалі спроби відтворити позитивні результати викликали опозицію з боку Ради з фармації та хімії Американської медичної асоціації [91]. Це протистояння не завадило частинам Східної Європи (таким як Грузія, Польща та Росія) продовжувати використовувати фаги в повсякденній медичній практиці і сьогодні надає нам багате джерело емпіричних даних [94]. Наприклад, Інститут бактеріофагів, мікробіології та вірусології Еліава в Грузії є одним із найдавніших закладів, де фаготерапія надається для частих бактеріальних захворювань, пов’язаних з урологією, педіатрією, внутрішньою медициною та гінекологією [71]. Нещодавно фагова терапія була знову застосована в Сполучених Штатах і Європі для лікування інфекцій, пов’язаних з опіками або травмами м’яких тканин і шкіри, остеомієліту, сепсису, бактеріємії та середнього отиту, а також сечовивідних шляхів, легенів і інфекції, пов’язані з протезними пристроями, особливо коли пацієнти з моно- або мультиінфікованими мультирезистентними бактеріями не мають ефективних варіантів лікування або невиліковно хворі [71,95]. У таблиці 2 нижче ми наводимо посилання на основні застосування фагової терапії (як допоміжної або альтернативної терапії антибіотикам), проведеної на пацієнтах, інфікованих різними типами бактерій МЛУ [2]. Результати цих досліджень показують, що ця терапія має величезний потенціал застосування в медицині.

3.2. Обмеження

Хоча фаготерапія пройшла довгий шлях і вважається багатообіцяючою альтернативою протимікробним препаратам, у них є темна, погано вивчена сторона (табл. 3). Ці обмеження ускладнюють розробку клінічних протоколів, підривають довіру до застосування фагів, і їх необхідно усунути, перш ніж запроваджувати успішну фагову терапію в глобальному масштабі.

Таблиця 2.Список літератури основних застосувань фаготерапії проти мультирезистентнихбактерії, класифіковані відповідно до пріоритетів ВООЗ.

Запитуйте ще:

Електронна пошта:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: плюс 86 15292862950