Специфічна для алкоголю динаміка транскрипції повторної консолідації та рецидиву пам’яті. Частина 1

Рецидив, критична проблема при алкогольній залежності, може бути пом'якшений порушенням спогадів, пов'язаних з алкоголем. Вважається, що спогади тимчасово дестабілізуються після відновлення під час процесу повторної консолідації.

Взаємозв'язок між алкогольною залежністю та пам'яттю є темою, яка викликає гострі дискусії. Багато людей вважають, що зловживання алкоголем може пошкодити роботу мозку та призвести до втрати пам’яті, але насправді все не так просто.

Алкоголь є нейротоксином, і надмірне вживання алкоголю може пошкодити клітини мозку, що призводить до зниження когнітивних функцій і можливих станів, таких як амнезія. Однак помірне вживання алкоголю може бути корисним для пам’яті. Дослідження показують, що вживання однієї-двох склянок червоного вина щодня може покращити когнітивні навички та пам’ять.

Інгредієнти червоного вина можуть зміцнити здоров'я кровоносних судин, покращити кровообіг і збільшити постачання киснем, що дуже важливо для здоров'я мозку. Крім того, алкоголь може стимулювати клітини мозку виробляти нові нейрони, прискорювати процес регенерації нервів і покращувати зв’язки мозку та здатність до навчання, тим самим покращуючи пам’ять. Але це працює лише в помірних кількостях. Надмірне вживання алкоголю може завдати шкоди мозку.

Тому, якщо ви алкоголік і хочете поліпшити свою пам'ять, краще кинути пити або зменшити кількість випитого. У той же час ви також можете забезпечити здорову дієту, вживаючи більше продуктів, які покращують пам’ять, наприклад соєві боби, рибу, лимони, зелені овочі тощо, і виконувати правильну розумову підготовку, наприклад, опанувати нові навички та читати книги, щоб стимулювати мозкову діяльність і пам'ять. Це не тільки покращить здоров’я алкоголіків, але й допоможе оздоровити мозок і покращить якість життя. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність м’ясного фаршу полягає в його різноманітних активних інгредієнтах, включаючи кислоти, полісахариди, флавоноїди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними способами.

Клацніть дізнатися про 10 способів покращити пам’ять

Тут ми надаємо докази унікальної транскрипційної динаміки, що лежить в основі реконсолідації алкогольної пам’яті. Використовуючи процедуру кондиціонування місця у миші, ми показуємо, що пошук алкоголю в пам’яті збільшує експресію мРНК ранніх генів у дорсальному гіпокампі та медіальній префронтальній корі головного мозку, і що пошук алкоголю скасовується неспецифічним інгібуванням транскрипції генів після пошуку, або шляхом зниження регуляції експресії ARC за допомогою антисмислових олігодезоксинуклеотидів.

Однак, оскільки відновлення спогадів за природну винагороду (сахарозу) також посилювало таку ж негайну ранню експресію генів, ми досліджували специфічні для алкоголю транскрипційні зміни за допомогою секвенування РНК.

Ми виявили унікальний транскрипційний відбиток, активований алкогольними спогадами, оскільки експресія цього набору пов’язаних із пластичністю генів не була змінена під час відновлення сахарозної пам’яті.
Наші результати свідчать про те, що спогади про алкоголь можуть активувати дві паралельні програми транскрипції: одна бере участь у повторній консолідації пам’яті в цілому, а інша спеціально активується під час обробки спогадів про алкоголь.

ВСТУП

Алкогольний розлад (AUD) є шкідливим нейропсихіатричним розладом із серйозним медичним, соціальним та економічним тягарем [1], але доступна фармакотерапія обмежена [2]. Майже у 70% пацієнтів спостерігається рецидив протягом першого року утримання [3], що відзначає рецидив як серйозну клінічну проблему.

Рецидив часто викликається потягом до алкоголю, викликаним середовищем і сигналами, які раніше асоціювалися з алкоголем [4]. Таким чином, очікується, що порушення спогадів, які викликають поведінку, пов’язану з алкоголем, зменшить або навіть запобіжить рецидиву, викликаному сигналом [5, 6].
Все більше визнається, що добре консолідовані спогади можна відновити після відновлення.

Відновлені спогади піддаються тимчасовій дестабілізації та наступній повторній стабілізації, що називається повторною консолідацією [7–11]. Таким чином, реактивація пам'яті ініціює тимчасове "вікно повторної консолідації", що триває кілька годин, протягом якого пам'ять є лабільною для певних маніпуляцій [7, 8, 11, 12].

Дійсно, було показано, що втручання в реконсолідацію спогадів про наркотики послаблює їх подальшу експресію та рецидив, спричинений сигналом, таким чином забезпечуючи потенційну стратегію для запобігання рецидивам [13, 14].

Хоча точні механізми, що лежать в основі обробки реактивованих спогадів про наркотики, ще не охарактеризовані, загалом було показано, що реконсолідація спогадів про наркотики та алкоголь переривається пригніченням NMDA [15–17] або бета-адренергічних рецепторів [17, 18]; або шляхом запобігання синтезу білка [5, 10, 15].

Згідно з нещодавніми дослідженнями пам’яті про страх і ліки, реконсолідація пам’яті вимагає не лише синтезу білків, але й транскрипції генів [19]. Крім того, транскрипція певних ранніх генів (IEG), включаючи Arc, що кодує регульований активністю білок, асоційований з цитоскелетом, і транскрипційний фактор, що кодує Egr1 (Zif268), була залучена до повторної консолідації різних типів пам’яті [19–22], маючи на увазі, що Подібна динаміка може контролювати повторну консолідацію спогадів про алкоголь.

Подібним чином ми раніше показали, що інгібування механічної мішені комплексу рапаміцину 1 (mTORC1), який контролює синтез підгрупи дендритних білків [23], порушує повторну консолідацію спогадів про алкоголь [5], а додаткові дослідження показали, що це також порушує консолідація спогадів, пов’язаних зі страхом [24] або поживними речовинами після прийому їжі [25].

Однак є також докази того, що деякі механізми, які лежать в основі прагнення до алкоголю, можуть відрізнятися від механізмів, які контролюють природне прагнення винагороди [5, 26–28]. Крім того, є докази того, що спогади про різні винагороди (включаючи різні наркотики) обробляються по-різному [29–32].

Таким чином, реконсолідація алкогольної пам’яті може характеризуватися унікальним транскрипційним профілем.

Таким чином, ми намагалися визначити транскрипційну динаміку, яка лежить в основі повторної консолідації пам’яті про алкоголь у дорсальному гіпокампі (DH) і медіальній префронтальній корі (mPFC) [5, 33, 34], регіонах мозку, пов’язаних із розладом вживання алкоголю [35, 36] і у формуванні , збереження та вираження спогадів про наркотики [5, 37, 38].

РЕЗУЛЬТАТИ

Реконсолідація алкогольної пам’яті залежить від транскрипції гена de novo в DH

Хоча було встановлено, що реконсолідація спогадів про алкоголь потребує синтезу білка de novo [5, 15], залишається незрозумілим, чи залежить це також від транскрипції гена de novo.

Таким чином, ми оцінили роль транскрипції генів під час повторної консолідації пам’яті про алкоголь у DH, регіоні мозку, який бере участь у розладі вживання алкоголю [35] і бере участь у формуванні, збереженні та експресії пам’яті про наркотики [37, 38], на додаток до реконсолідації пам’яті [39, 40]. ].

Щоб сформувати спогади, пов’язані з алкоголем, ми застосували парадигму переваги місця, зумовленого алкоголем (CPP).

Цю парадигму було використано для дослідження властивостей алкоголю, що підсилюють його, а також для дослідження обробки та підтримки спогадів, які викликають рецидиви пошуку алкоголю у гризунів [41, 42], зокрема в DH [43].

Щоб оцінити роль транскрипції гена гіпокампу в реконсолідації алкогольної пам’яті, ми сформували спогади, пов’язані з алкоголем, у процедурі алкоголь-CPP, кондиціонуючи один відсік CPP-апарата алкоголем (рис. 1A, експериментальний план).

Через день після підтвердження сильної переваги компартменту, що містить алкоголь, у тесті CPP, мишей повторно піддавали впливу компартменту, що містить алкоголь, протягом 3 хвилин, щоб відновити спогади, пов’язані з алкоголем, як ми продемонстрували раніше [44, 45].

Одразу після відновлення пам’яті актиноміцин D (4 мкг/мкл; 0,5 мкл на бік) або носій вводили в DH [19]. У тесті на утримування, проведеному через 24 години, ми виявили, що миші, які отримували післяпошуковий актиноміцин D, не виявляли алкоголь-CPP, тоді як у мишей, які отримували наповнювач, перевага залишалася високою для компартменту, пов’язаного з алкоголем (рис. 1B; див. рис. S1 для окремих даних) .

Таким чином, інгібування транскрипції гена в DH після відновлення пам’яті призвело до втрати алкоголю-CPP, що свідчить про те, що повторна консолідація пам’яті про алкоголь вимагає транскрипції гена denovo в DH.

Рис. 1. Інгібування транскрипції в дорсальному гіпокампі після відновлення спогадів про алкоголь порушує експресію переваги місця, зумовленого алкоголем (CPP). Схематична ілюстрація дизайну експерименту та часової шкали.

Актиноміцин D (4 мкг/мкл) двосторонньо вводили в дорсальний гіпокамп мишей одразу після відновлення спогадів про алкоголь. B Оцінки за перевагами місця, виражені як середнє значення ± SEM відсотка часу, проведеного в камері з алкогольними напоями.

Миші, які показали CPP сильного алкоголю (t(17)=8.31, p < 0.0001), втратили перевагу алкоголю під час відновлення пам’яті супроводжувалася інфузією актиноміцину D, а не носія (змішана модель ANOVA: Тест X лікування (F(1,16) {{10}}.97, p < 0,01), post hoc: CPP тест 2 (p < 0,05)). *p < 0,05, **p < 0,05; n=9 на групу).

Щоб оцінити роль транскрипції гена гіпокампу в реконсолідації алкогольної пам’яті, ми сформували спогади, пов’язані з алкоголем, у процедурі алкоголь-CPP, кондиціонуючи один відсік CPP-апарата алкоголем (рис. 1A, експериментальний план).

Через день після підтвердження сильної переваги компартменту, що містить алкоголь, у тесті CPP, мишей повторно піддавали впливу компартменту, що містить алкоголь, протягом 3 хвилин, щоб відновити спогади, пов’язані з алкоголем, як ми продемонстрували раніше [44, 45].
Одразу після відновлення пам’яті актиноміцин D (4 мкг/мкл; 0,5 мкл на бік) або носій вводили в DH [19]. У тесті на утримування, проведеному через 24 години, ми виявили, що миші, які отримували післяпошуковий актиноміцин D, не виявляли алкоголь-CPP, тоді як у мишей, які отримували наповнювач, перевага залишалася високою для компартменту, пов’язаного з алкоголем (рис. 1B; див. рис. S1 для окремих даних) .

Таким чином, інгібування транскрипції гена в DH після відновлення пам’яті призвело до втрати алкоголю-CPP, що свідчить про те, що повторна консолідація пам’яті про алкоголь вимагає транскрипції гена denovo в DH.

Відновлення спогадів, пов’язаних з алкоголем, викликає залежну від часу регуляцію Arc і Egr1, але не експресію мРНК Bdnf в DH і mPFC

Далі ми оцінили, чи змінює відновлення пам’яті алкоголь експресію генів, які раніше були залучені до відновлення пам’яті, а саме білка, пов’язаного з цитоскелетом (Arc), регульованого активністю [5, 22, 46, 47], фактора транскрипції Egr1 (також відомого як Zif268) [19, 21, 48], а також нейротрофічний фактор, отриманий з мозку (Bdnf) [49], у DH і mPFC, регіонах мозку, які беруть участь у консолідації спогадів про наркотики [5, 33, 34, 39, 40, 50].

Щоб оцінити експресію мРНК Arc, Egr1 і Bdnf після відновлення спогадів про алкоголь, ми спочатку навчили мишей на алкоголь-CPP (рис. 2A, B). Через двадцять чотири години мишей повторно помістили у відділення зі спиртом (група пошуку) або обробляли (група без пошуку).

Ми вирішили не піддавати тварин контрольної групи повторному впливу фізіологічного розчину, щоб запобігти відновленню спогадів, не пов’язаних з алкоголем, які також характеризуються змінами в експресії IEG [46, 47, 50–52], або відновленню Pavlovian пригнічує алкогольну пам'ять, оскільки парний відсік фізіологічного розчину пов'язаний з відсутністю алкоголю. Тканини головного мозку були зібрані в п’ять різних моментів часу після відновлення пам’яті та проаналізовані рівні цільової мРНК.

For more information:1950477648nn@gmail.com