Вірус африканської чуми свиней (АЧС): імунітет і розробка вакцини

Вірус африканської чуми свиней (АЧС) є збудником висококонтагіозної хвороби африканської чуми свиней (АЧС), яка може призводити до 100% смертності свиней, інфікованих вірулентними штамами [1]. Стародавній лісовий цикл був ідентифікований як джерело першого зареєстрованого випадку АЧС у Східній Африці, що спричинило майже 100% смертність інфікованих домашніх свиней гострою геморагічною лихоманкою, а згодом були зареєстровані інфекції в більшості африканських країн [2]. Найбільш значний трансконтинентальний випадок був зареєстрований у Грузії в 2007 році, що призвело до нової епохи передачі після наступних випадків в Україні (2012), Білорусі (2013), Литві (2014), Румунії (2017) та Угорщині (2018) [3]. . У 2018 році було зареєстровано нову епідемію в Китайській Народній Республіці, яка швидко охопила більшість країн Південно-Східної Азії та Північну Македонію; Таїланд оголосив про свої перші випадки зараження АЧС у 2022 році [4,5]. Незважаючи на низький зоонозний потенціал і специфічний діапазон хазяїв, АЧС справила значний соціально-економічний вплив, загрожуючи світовій індустрії свинини. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я тварин, з січня 2020 року по січень 2022 року спалахи АЧС були зареєстровані в 35 країнах або регіонах світу, включаючи 4767 випадків (1 043 334 тварини втрачено) серед домашніх свиней і 18 262 випадки (29 970 тварин втрачено) серед диких. кабани [5].

Цистанче корисний для чоловіків - зміцнює імунну систему

ASFV — це великий нуклеоцитоплазматичний дволанцюговий вірус ДНК (dsDNA), який належить до роду Asfivirus сімейства Asfarvirida. АЧС має лінійний геном ДНК розміром 170–190 кб із понад 150 відкритими рамками зчитування (ORF); однак специфічна функція більшості білків у ньому залишається неясною [6]. Незважаючи на те, що ASFV завдав серйозної шкоди свинарству протягом століття, ліцензована вакцина ще не доступна. Критичним фактором, який перешкоджає розробці ефективних і безпечних вакцин проти АЧС, є відсутність доказів досліджень щодо патогенезу вірусу АЧС і глибокого розуміння механізмів стратегій ухилення від вірусу АЧС вродженого імунітету. Однак нещодавні досягнення в цих стратегіях уникнення вродженого імунітету проти вірусу АЧС дозволили отримати значні знання, які можуть зіграти важливу роль у розробці вакцин проти вірусу АЧС. Цей спеціальний випуск має на меті зробити внесок у сучасні знання щодо механізмів ухилення від імунітету, які використовуються ASFV, щоб спричинити інфекцію, та підходів до розробки вакцини, яка, ймовірно, принесе користь господарям після подальшого природного зараження.

Цистанче корисний для чоловіків - зміцнює імунну систему

З точки зору ASFV, важливо запобігти вродженій імунній відповіді господаря на ранній стадії інфекції. Оскільки сигнальний каскад cGAS–STING відіграє важливу роль як важливий клітинний сигнальний шлях, який активує інтерферони типу I (ІФН) або промотори NF-κB при зараженні ДНК вірусом, геном ASFV кодує кілька білків, які перешкоджають молекулам сигнального шляху cGAS–STING [7]. Наприклад, вірус ASFV EP364R і C129R взаємодіють із 20 3 0 -cGAMP і проявляють свою нуклеазну активність для розщеплення 2 0 3 0 -cGAMP, таким чином знижуючи регуляцію подальшої передачі сигналів, ініційованої cGAS [7]. Крім того, MGF-505-7R ASFV індукує експресію білків, пов’язаних з аутофагією ULK1, для розкладання STING [8], а MGF505-11R безпосередньо взаємодіє з STING, таким чином індукуючи деградацію STING через протеасому, лізосому та аутофагію механізми [9]. Останні дослідження показують, що пряма взаємодія ASFV D117L (p17) із STING перешкоджає взаємодії STING та TBK1, IKK [10]. ASFV DP96R націлюється на TBK1 та бета-кіназу IκB (IKK), щоб негативно регулювати експресію IFN-I та індукцію сигналізації NF-κB [11], тоді як MGF-505-7R ASFV взаємодіє з IRF7 та TBK1, руйнуючи IRF7 шляхом аутофагії , цистеїновий і протеасомний шляхи та TBK1 протеасомним шляхом [12]. ASFV I215L рекрутує RNF138 для інгібування пов’язаного з K63- пов’язаного TBK1 убіквітування, пригнічуючи виробництво IFN-I [13]. ASFV MGF360-11L взаємодіє з TBK1 та IRF7, розкладаючи TBK1 та IRF7 через цистеїновий, убіквітин-протеасомний та аутофагічний шляхи [14], тоді як ASFV M1249L пригнічує фосфорилювання TBK1 та взаємодіє з IRF3, отже індукуючи деградацію IRF3 лізосомальним шляхом [15]. Вище згадано деякі з добре охарактеризованих імуносупресивних генів, закодованих у геномі ASFV. Вчені успішно визначили механізми дії багатьох імуносупресивних генів, і їх ще багато належить розкрити. Таким чином, ці гени є потенційними цільовими кандидатами для розробки живих ослаблених вакцин.

Cistanche корисний для зміцнення імунної системи

Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche Enhance Imunity

【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Як уже згадувалося, складна природа генома вірусу АЧС і частинок вірусу була основним фактором, який затримував розробку вакцини проти вірусу АЧС; отже, незважаючи на інтенсивні дослідження різних підходів до вакцин (рис. 1), все ще бракує перспективних вакцин-кандидатів. Інактивовані препарати вірусу АЧС (АЧС) «Armenia08» з ад’ювантом Polyge або Emulsigen-D не забезпечували захист від АЧС [16]. Оскільки доведено, що свині, вперше інфіковані менш вірулентними штамами, захищені від відповідного вірулентного вірусу [17], існує ймовірність того, що живі ослаблені вакцини можуть стати найперспективнішим варіантом розробки вакцини за короткий проміжок часу. Живі аттенуйовані вакцини були розроблені шляхом видалення одного або кількох генів із генома АЧС. Однак захист за допомогою LAV (живих ослаблених вакцин) прямо корелює з рівнем реплікації та кількістю експресованого імуногенного гена. Таким чином, LAV з делецією одного гена можуть забезпечити кращий захист завдяки оптимальній реплікації та наявності імуногенних генів. ASFV-G-∆I177L може захищати свиней від вірулентного ізоляту ASFV, який зараз циркулює у В’єтнамі, з такою ж ефективністю, як і щодо штаму Georgia [18]. Атенуйовані штами можуть викликати хронічні інфекції АЧС у вакцинованих свиней через наявність залишкової вірулентності та можливість реверсії до вірулентності. Тому перед використанням у польових умовах необхідно отримати численні експериментальні докази. ASFV-G-∆I177L залишається генетично стабільним і фенотипово ослабленим під час п’ятипасажного дослідження повернення до вірулентності на домашніх свинях; крім того, передача вірусу та виділення допомогли підтвердити ASFV-G-∆I177L як безпечну живу ослаблену вакцину [19]. Експерименти з вакцинацією зі штамами, ослабленими ASFV-∆L7L-L11L, дали 100% захист від гомологічного зараження. Крім того, останні дані показують, що LAV, розроблений шляхом видалення генів EP402R (CD2v) і A238L штаму Arm/07/CBM/c2 генотипу II у клітинах COS-1, може забезпечити 100% захист від вірулентного корейського генотипу Paju II штам [20]. Тим не менш, необхідні додаткові тести на безпеку та перехресну захисну здатність для виробництва комерційної вакцини LAVs, оскільки ASFV складається з дублікатів, мутацій або делецій певних послідовностей у геномі різних генотипів, що може призвести до змін у вірулентності [21].

Цистанче корисний для чоловіків - зміцнює імунну систему

Оскільки необхідно виявити можливі захисні антигени, розробка субодиничних вакцин відстає від розробки живих ослаблених вакцин. Субодиничні вакцини мають переваги щодо безпеки порівняно з ослабленими вакцинами; однак більшість захисних антигенів вірусу АЧС, які використовуються в наявних на даний момент субодиничних вакцинах, не здатні забезпечити повний захист [22]. Використовуючи вірулентний португальський ізолят ASFV OUR/T88/, попередні дослідження показали, що CD8+ Т-клітини відіграють вирішальну роль у захисті [23]. ДНК-вакцини та векторні вакцини як альтернативні платформи вакцини проти АЧС досліджувалися в попередніх дослідженнях. Теоретично, антигени можуть вироблятися внутрішньоклітинно та через MHC I, який є вирішальним для активації CD8+ Т-клітин, що робить ДНК-вакцини та вектори більш імуногенними [24,25]. Ні ДНК-вакцини, ні векторні вакцини, ні стратегії первинної імунізації не можуть забезпечити повний захист. У деяких дослідженнях було продемонстровано, що рекомбінантні білки p30/CP204L, p54/E183L і CD2v/EP402R забезпечують частковий захист [26]. Конкретні антигенні епітопи можна визначити за допомогою програмного аналізу та валідації в поєднанні з відповідними експериментами, щоб керувати вибором антигену при розробці вакцини проти АЧС. Кілька дослідницьких груп нещодавно провели широкомасштабний скринінг субодиничних вакцин для виявлення захисних антигенів і ідентифікації груп антигенів, які можуть ефективно блокувати реплікацію вірусу у свиней [27].

Рисунок 1. Тенденції розвитку вакцин проти АЧС. Рекомбінантні вірусні векторні вакцини, субодиничні вакцини, цілі інактивовані вакцини проти вірусу АЧС, аттенуйовані вакцини з видаленням генів, аттенуйовані вакцини шляхом пасування клітин, природні аттенуйовані вакцини та ДНК або РНК вакцини.

Щоб розробити багатообіцяючі живі ослаблені вакцини-кандидати в комерційних масштабах, видалені гени повинні бути ретельно налаштовані для досягнення оптимальної безпеки та ефективності. Отже, крім захисних властивостей, необхідно ідентифікувати гени з імунними кореляціями. Крім того, необхідно ідентифікувати гени, які кодують імуногенні білки, які можуть бути змінені або видалені для створення мішеней, які можуть відрізняти діагноз інфікованих тварин від вакцинованих тварин (DIVA). Потрібні подальші дослідження для визначення ключових антигенів, які беруть участь в індукції захисних клітин і реакції антитіл для розробки субодиничних вакцин. Це допоможе підвищити ефективність вакцин і визначити генетичні формати, які можна використовувати для розробки комерційної вакцини проти АЧС [22]. Підводячи підсумок, у цьому спеціальному випуску представлено поточний огляд стану розробки вакцини проти вірусу АЧС та механізмів уникнення імунітету, які використовує вірус АЧС, що допоможе створити багатообіцяючу, ефективну та безпечну вакцину. Незважаючи на те, що розробка вакцини проти вірусу АЧС виявилася складною, є багато підстав для надії, оскільки для вирішення цієї проблеми зараз використовується низка перспективних технологічних платформ, а також кілька кандидатів, які вже детально досліджуються, що може вказувати на те, що виробництво незабаром може бути розпочате. досягається на комерційному рівні.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Список літератури

1. Муангкрам, Ю.; Сукмак, М.; Wajjwalku, W. Філогеографічний аналіз вірусу африканської чуми свиней на основі послідовності гена p72. Жене. мол. рез. 2015, 14, 4566–4574. [CrossRef]

2. Пларайт, В.; Паркер, Дж.; Peirce, MA Вірус африканської чуми свиней у кліщах (Ornithodoros mou bata, Murray), зібраних із нір тварин у Танзанії. Nature 1969, 221, 1071–1073. [CrossRef] [PubMed]

3. Чжао Д.; Лю, Р.; Чжан, X.; Лі, Ф.; Ван, Дж.; Чжан, Дж.; Лю, X.; Ван, Л.; Чжан, Дж.; Ву, X.; та ін. Розмноження та вірулентність у свиней першого вірусу африканської чуми свиней, виділеного в Китаї. Emerg. Зараження мікробами. 2019, 8, 438–447. [CrossRef] [PubMed]

4. Сан Е.; Хуан, Л.; Чжан, X.; Чжан, Дж.; Шен, Д.; Чжан, З.; Ван, З.; Хуо, Х.; Ван, В.; Хуанфу, Х.; та ін. Вірус африканської чуми свиней генотипу I з’явився у домашніх свиней у Китаї та спричинив хронічну інфекцію. Emerg. Зараження мікробами. 2021, 10, 2183–2193. [CrossRef] [PubMed]

5. Ван, З.; Ai, Q.; Хуанг, С.; Оу, Ю.; Гао, Ю.; Тонг, Т.; Фан, Х. Механізм імунної порятунку та прогрес дослідження вакцини проти вірусу африканської чуми свиней. Вакцини 2022, 10, 344. [CrossRef]

6. Кекетт, Г.; Сикора, М.; Вернер, Ф. Транскриптомний вигляд вбивці: вірус африканської чуми свиней. біохім. Соц. пер. 2020, 48, 1569–1581. [CrossRef]

7. Додантенна, Н.; Ранатунга, Л.; Чатуранга, WAG; Weerawardhana, A.; Ча, JW; Субасінхе, А.; Гамадж, Н.; Халувана, DK; Кім, Ю.; Джеонг, В.; та ін. Вірус африканської чуми свиней EP364R і C129R спрямований на циклічний GMP-AMP для інгібування сигнального шляху cGAS-STING. Ж. Вірол. 2022, 96, e0102222. [CrossRef]

8. Лі, Д.; Ян, В.; Лі, Л.; Лі, П.; Ма, З.; Чжан, Дж.; Ци, X.; Рен, Дж.; Ру, Ю.; Ніу, К.; та ін. Вірус африканської чуми свиней MGF-505-7R негативно регулює сигнальний шлях, опосередкований cGAS-STING. J. Immunol. 2021, 206, 1844–1857. [CrossRef]

9. Ян, К.; Хуан, К.; Ван, Р.; Zeng, Y.; Ченг, М.; Сюе, Ю.; Ши, К.; Є, Л.; Ян, В.; Цзян, Ю.; та ін. Вірус африканської чуми свиней MGF505-11R пригнічує вироблення інтерферону типу I, негативно регулюючи сигнальний шлях, опосередкований cGAS-STING. вет. мікробіол. 2021, 263, 109265. [CrossRef]

10. Чжен, В.; Ся, Н.; Чжан, Дж.; Цао, К.; Цзян, С.; Ло, Дж.; Ван, Х.; Чен, Н.; Чжан, К.; Меренс, Ф.; та ін. Структурний білок p17 вірусу африканської чуми свиней інгібує сигнальний шлях cGAS-STING через взаємодію зі STING. Фронт. Immunol. 2022, 13, 941579. [CrossRef]

11. Ван, X.; Ву, Дж.; Ву, Ю.; Чен, Х.; Чжан, С.; Лі, Дж.; Сінь, Т.; Цзя, Х.; Хоу, С.; Цзян, Ю.; та ін. Інгібування сигнального шляху cGAS-STING-TBK1 DP96R ASFV Китай 2018/1. біохім. біофіз. рез. Комун. 2018, 506, 437–443. [CrossRef] [PubMed]

12. Ян, К.; Сюе, Ю.; Ніу, Т.; Лі, X.; Ченг, М.; Бао, М.; Цзоу, Б.; Ши, К.; Ван, Дж.; Ян, В.; та ін. Білок MGF505-7R вірусу африканської чуми свиней взаємодіяв з IRF7 і TBK1, щоб пригнічувати вироблення інтерферону I типу. Virus Res. 2022, 322, 198931. [CrossRef] [PubMed]

13. Хуан, Л.; Сюй, В.; Лю, Х.; Сюе, М.; Лю, X.; Чжан, К.; Ху, Л.; Лі, Дж.; Лю, X.; Сян, З.; та ін. Виправлення: вірус африканської чуми свиней pI215L негативно регулює сигнальний шлях cGAS-STING через залучення RNF138 для інгібування K63-пов’язаного убіквітування TBK1. J. Immunol. 2022, 208, 1510–1511. [CrossRef]

14. Ян, К.; Сюе, Ю.; Ніу, Х.; Ши, К.; Ченг, М.; Ван, Дж.; Цзоу, Б.; Ван, Дж.; Ніу, Т.; Бао, М.; та ін. Вірус африканської чуми свиней MGF360-11L негативно регулює опосередковане cGAS-STING інгібування вироблення інтерферону типу I. вет. рез. 2022, 53, 7. [Перехресне посилання]

15. Кюї, С.; Ван, Ю.; Гао, X.; Сінь, Т.; Ван, X.; Ю, Х.; Чен, С.; Цзян, Ю.; Чен, К.; Цзян, Ф.; та ін. Білок M1249L вірусу африканської чуми свиней протидіє виробленню інтерферону I типу шляхом пригнічення фосфорилювання TBK1 і деградації IRF3. Virus Res. 2022, 319, 198872. [CrossRef] [PubMed]

16. Блом, С.; Габріель, К.; Beer, M. Сучасні ад'юванти не підвищують ефективність препарату інактивованої вакцини проти африканської чуми свиней. Вакцина 2014, 32, 3879–3882. [CrossRef]

17. Detray, DE Стійкість вірусемії та імунітет при африканській чумі свиней. Am. J. Vet. рез. 1957, 18, 811–816.

18. Тран, XH; Le, TTP; Нгуєн, QH; Do, TT; Нгуєн, В.Д.; Гей, CG; Борца, М.В.; Gladue, DP Кандидат у вакцину проти вірусу африканської чуми свиней ASFV-G-∆I177L ефективно захищає європейські та місцеві породи свиней від циркулюючого в’єтнамського польового штаму. Транскордонний. Emerg. дис. 2022, 69, e497–e504. [CrossRef]

19. Тран, XH; Phuong, LTT; Хью, NQ; Туй, Д.Т.; Нгуєн, В.Д.; Куанг, PH; Ngôn, QV; Рай, А.; Гей, CG; Гладу, Д.П.; та ін. Оцінка профілю безпеки вакцини-кандидата проти АЧС ASFV-G-∆I177L. Віруси 2022, 14, 896. [CrossRef]

20. Перес-Нуньєс, Д.; Sunwoo, SY; Гарсія-Бельмонте, Р.; Кім, К.; Vigara-Astillero, G.; Рієра, Е.; Кім, Д.-М.; Jeong, J.; Тарк, Д.; Ко, Ю.-С.; та ін. Рекомбінантний вірус африканської чуми свиней Arm/07/CBM/c2 без CD2v і A238L ослаблений і захищає свиней від вірулентного корейського штаму Paju. Vaccines 2022, 10, 1992. [CrossRef]

21. Бао, Дж.; Ван, К.; Лін, П.; Лю, К.; Лі, Л.; Ву, X.; Чі, Т.; Сюй, Т.; Ge, S.; Лю, Ю.; та ін. Порівняння геному штаму вірусу африканської чуми свиней Китай/2018/AnhuiXCGQ і споріднених європейських штамів p72 Genotype II. Транскордонний. Emerg. Хвороби. 2019, 66, 1167–1176. [CrossRef] [PubMed]

22. Діксон Л.К.; Шталь, К.; Джорі, Ф.; Віал, Л.; Pfeiffer, DU Епідеміологія та контроль африканської чуми свиней. Annu. преподобний анім. Biosci. 2020, 8, 221–246. [CrossRef]

23. Ора, Каліфорнія; Denyer, MS; Такамацу, Х.; Parkhouse, RME In vivo, виснаження CD8+ T-лімфоцитів скасовує захисний імунітет до вірусу африканської чуми свиней. Дж. Ген. Вірол. 2005, 86, 2445–2450. [CrossRef] [PubMed]

24. Лопера-Мадрид, Дж.; Осоріо, JE; Він, Ю.; Сян, З.; Адамс, Л.Г.; Лафлін, RC; Мвангі, В.; Субраманя, С.; Нілан, Дж.; Гальмовий, Д.; та ін. Безпека та імуногенність субодиничних антигенів африканської чуми свиней, отриманих із клітин ссавців і модифікованих вакцини Ankara, у свиней. вет. Immunol. Імунопатолог. 2017, 185, 20–33. [CrossRef]

25. Sunwoo, SY; Перес-Нуньєс, Д.; Морозов І.; Санчес, Е.Г.; Gaudreault, NN; Трухільо, Дж. Д.; Мур, Л.; Ногаль, М.; Медден, Д.; Урбаняк, К.; та ін. ДНК-білкова стратегія вакцинації не захищає від зараження штамом вірусу африканської чуми свиней Вірменія 2007. Вакцини 2019, 7, 12. [CrossRef] [PubMed]

26. Аріас, М.; де ла Торре, А.; Діксон, Л.; Галлардо, К.; Джорі, Ф.; Ладдомада, А.; Мартінс, К.; Паркхаус, РМ; Ревілла, Ю.; Родрігес, FAJ; та ін. Підходи та перспективи розробки вакцин проти вірусу африканської чуми свиней. Vaccines 2017, 5, 35. [CrossRef]

27. Каденас-Фернандес, Е.; Sánchez-Vizcaíno, JM; Косовська, А.; Рівера, Б.; Майорал-Алегрі, Ф.; Родрігес-Бертос, А.; Яо, Дж.; Брей, Дж.; Локхандвала, С.; Мвангі, В.; та ін. Коктейль антигенів вірусу африканської чуми свиней, перенесений аденовірусом, не захищає від вірулентного ізоляту Arm07 у євразійського дикого кабана. Патогени 2020, 9, 171. [CrossRef]