Гостра травма нирок посилюється надмірною епітеліальною реакцією стресу, індукованою глюкокортикоїдів

Гостра травма нирок (AKI) - це складна клінічна проблема, пов’язана з високою захворюваністю та смертністю, і є поширеним ускладненням у критично хворих пацієнтів з ковдрою -19. При гострій травмі нирок трубчасті епітеліальні клітини (TEC) є основною частиною травми, а відновлення гострої травми нирок залежить від пластичності ТЕК [1]. У нирці з гострою травмою відповідна реакція на стрес сприяє належній активації механізму ремонту, щоб нирка могла бути повністю відремонтована після травми [1]. Однак, якщо реакція на стрес у нирках є надмірною, пошкодження, спричинене АКІ, не може бути повністю відремонтована і прогресує до хронічної травми нирок (ХСЗ) і навіть призводить до хронічної хвороби нирок та ниркової недостатності [2]. Оскільки реакція на стрес, спричинена AKI, прогнозує прогресування ХСН, запобігання або припинення несприятливих стресових реакцій має основне клінічне значення не лише на стадії гострої травми, але і на стадії ремонту після травми [3]. Однак клітинний механізм, за допомогою якого ниркові трубчасті епітеліальні клітини реагують на стрес, не повністю зрозумілий, і досі немає консенсусу щодо того, чи слід застосовувати глюкокортикоїди під час гострої травми нирок.

Клацніть на Cistanche для захворювання нирок

Recently, The article Glucocorticoids induce a maladaptive, led by Postdoctoral Zhou Luping, member of Xu Yong's research team, Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Southwest Medical University, as the first author and Professor Thomas Worzfeld, Institute of Pharmacology, University of Marburg, Germany, as the corresponding author epithelial stress response to aggravate acute kidney injury is published online in the journal Наукова трансляційна медицина. Через RNA SEQ, ATAC SEQ, специфічний нокаут глюкокортикоїдів TEC TEC (GR), пошкодження ДНК та метаболічний аналіз, це дослідження виявило молекулярний механізм та фармакологічні цілі побічної реакції на стрес при гострому пошкодженні та відновлення. Він забезпечує нову перспективу для подальшого розуміння гострої травми нирок, що посилюється синтетичними глюкокортикоїдами (наприклад, дексаметазоном).

У цьому дослідженні ми вперше провели когортне дослідження Covid -19 пацієнтів, і виявили, що 64% ​​важкого козида -19 пацієнтів з АКІ мали основне патофізіологічний механізм міоглобіну до TEC є основним патофізіологічним механізмом силового ковіду {3}.

Тому автори використовували міоглобін для побудови моделей миші AKI та спостерігали вплив дексаметазону з синтетичним глюкокортикоїдом на нирку мишей або без нього з гострою травмою. Результати показали, що дексаметазон збільшив ураження нирок! Що таке молекулярний механізм? Для того, щоб відповісти на це запитання, автор вперше встановив модель in vitro гострої травми нирок - in vitro 3D -модель ниркових тубулоїдів, яку називають "тубулоїдами" [4]. Було встановлено, що стимуляція міоглобіну регулювала експресію тубулоїдів, пов'язаних з окислювальним стресом, генів та NGAL, маркера ураження ниркових тубулоїдів. Аналіз тубулоїдів Na-Seq, оброблених міоглобіном протягом 12 год, показав, що міоглобін активізував запальну реакцію та апоптоз тубулоїдів, а активація цих запальних сигналів принаймні частково регулюється NF-κB. Згодом тубулоїди, оброблені міоглобіном, розглядали як ATAC-Seq, і результати знову підтвердили регуляторну роль NF-κB в міоглобіні, спричиненій ТЕК. Крім того, як аналіз збагачення мотивів зв'язування фактора транскрипції, так і аналіз ATACSEQ показали, що тубулоїди, оброблені міоглобіном, посилюють зв'язування факторів транскрипції, що контролюють диференціацію клітин та проліферацію, включаючи KLF4, KLF9 та EGR1.

Аналіз транскрипції тубулоїдів, оброблених міоглобіном, показав, що HSD11B2, ген для редагування ферменту 11 - HSD2, був значно регульований (Z-бал:-0. 9). 11 -HSD2 enzyme is a catalytic bioconversion enzyme that deactivates active 11 -hydroxy-glucocorticoids (such as cortisol or corticosterone) to 11-keto-glucocorticoids (such as cortisone or 11- дегідрокортикостерон) [5]. Потім автори виявили вираз ферменту HSD2 11 - HSD2 у моделях тварин людини та AKI, і результати показали, що 11 - фермент HSD2 був значно регульований у моделях тварин людини та AKI, тоді як фосфорилюлювання (стан активації GR) був значно регульованим. Чи призводить гостра травма нирок до активації глюкокортикоїдних рецепторів шляхом інгібування інактивації ендогенних активних глюкокортикоїдів? Щоб відповісти на це запитання, автори провели два незалежні експерименти: 1. Мишей AKI обробляли стероїдним 11 - інгібітором гідроксилази метіррапоном для спостереження за впливом блокування ендогенного утворення глюкокортикоїдів на АКІ; 2. 2. Була побудована трансгенна миша, в якій ген NR3C1, що кодує GR, був спеціально інактивований в TEC (генотип PAX 8- CRE), і спостерігався ефект специфічного нокауту GR в TEC на AKI. Результати показали, що застосування метірапону та специфічний нокаут GR мали очевидний захисний вплив на нирку. Підсумовуючи, ендогенна активація глюкокортикоїдних рецепторів, індукована АКІ, що погіршує травму ТЕК.

З метою аналізу механізму, за допомогою якого активація GR загострює травму ТЕК, автори обробляли тубулоїди міоглобіном і спостерігали вплив дексаметазону з дексаметазоном або без них на травму ТЕК за допомогою RNASEQ. Результати показали, що дексаметазон вдосконалював експресію індексу травми TEC KRT20. Цікаво, що дексаметазон не показав очікуваного протизапального ефекту в даних у цій роботі, а збільшив пошкодження ДНК TEC та гальмував експресію генів, пов'язаних із відновленням подвійної нитки ДНК. До них відносяться BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, DNA2, EXO1, FANCD2, MRE11, RAD51, RAD51AP1, RAD54L, RPA2, XRCC2 та XRCC3.

Пошкодження та відновлення ДНК тісно пов'язані з клітинним обміном [6]. Сигнал GR відіграє важливу роль у регулюванні енергетичного обміну клітин скелетних м’язів, печінки та жирових тканин [7]. Тому автори продовжували досліджувати роль дексаметазону в клітинному обміні. Як фарбування нирковою тканиною людини, так і культура in vitro показали, що дексаметазон регулював експресію гена реакції стресу FKBP51, гальмує експресію MTORC1, головний комплекс клітинного метаболізму, і активація S6, сигнал нижнього потоку MTOR. MTORC1, як відомо, сприяє трансляції білка [8], тому ми вводили пуроміцин у моделі миші AKI для оцінки впливу нокауту GR на синтез білка після травми нирок у мишей. Результати показали, що нокаут GR значно збільшив синтез білка після травми. Однак фармакологічне блокування сигнального шляху mTOR - застосування рапаміцину - заблокувало захисний вплив нокауту GR на нирку. У сукупності ці дані підтверджують регуляторну роль сигнального шляху MTOR у несприятливому стресі, опосередкованому GR-опосередкованому GR.

Сигнал mTOR тісно пов'язаний з мітохондріальною функцією [9]. Тому автори дійшли висновку, що активація сигналу GR та інгібування MTOR можуть погіршити мітохондріальне дихання в ТЕК, тоді як GR нокаутом може стимулювати мітохондріальне дихання в ТЕК. Результати показали, що специфічний GR нокаут TEC викликав збагачення мітохондріальних генів, пов'язаних з диханням, та регулювала експресію мітохондріальних генів, пов'язаних з диханням. Ця регуляція експресії генів не спостерігалася у здорових мишей без АКІ, підкреслюючи кореляцію між GR-сигналізацією та мітохондріальним диханням в умовах стресу. Крім того, розмір мітохондріального в GR, специфічно вибиті TEC, був більшим у моделях AKI миші, спричинених міоглобіном, порівняно з контрольними групами та використання дексаметазону, що інгібував мітохондріальну дихальну функцію.

Підсумовуючи це, за допомогою аналізу моделей миші AKI, спричинених міоглобінурі-індукованими та моделями in vitro 3D-моделей ниркових канальців людини та миші, ця стаття виявляє, що ендогенні глюкокортикоїди погіршують пошкодження TEC шляхом активації сигналів GR, тоді як використання синтетичного глюкокортидоїдного сигналізації в пошкодженні глюкоїдного рецептоїдного сигналу. Ця несприятлива реакція на стрес перешкоджає транскрипційним програмам, необхідним для відновлення ДНК, посилює індуковані пошкодження ДНК-подвійні розриви та інгібує активність MTOR та мітохондріальну біоенергію. Автори спеціально вибили TEC GR, який ефективно змінило пошкодження ТЕК, спричиненого гострою травмою нирок, і цей захисний ефект залежав від захисту транскрипційних програм, необхідних для відновлення ДНК та підтримання активності mTOR та біоенергетичної нормальної функції мітохондрій.

Як Cistanche лікує захворювання нирок?

Цистаншє традиційною китайською трав’яницею, яка використовується століттями для лікування різних станів здоров'я, включаючи захворювання нирок. Він походить від висушених стебелCistanche deserticola, рослина, що рідна для пустель Китаю та Монголії. Основними активними компонентами Cistanche єфенілетноїдні глікозиди, ехінакозидіактерозид, які, як було встановлено на користьЗдоров'я нирок.

Захворювання нирок, також відомі як ниркова хвороба, відноситься до стану, в якому нирки не функціонують належним чином. Це може призвести до накопичення відходів та токсинів в організмі, що призводить до різних симптомів та ускладнень. Cistanche може допомогти лікувати захворювання нирок АСЕ за допомогою декількох механізмів.

По -перше, було виявлено, що Cistanche має сечогінні властивості, це означає, що це може збільшити вироблення сечі та допомогти усунути відходи з організму. Це може допомогти полегшити тягар на нирках та запобігти накопиченню токсинів. Сприяючи діурезом, Cistanche також може допомогти знизити високий кров'яний тиск, поширене ускладнення захворювання нирок.

Більше того, показано, що Cistanche має антиоксидантні ефекти. Окислювальний стрес, викликаний дисбалансом між виробництвом вільних радикалів та антиоксидантними захисними силами організму, відіграє ключову роль у прогресуванні захворювань нирок. IES допомагає нейтралізувати вільні радикали та зменшити окислювальний стрес, тим самим захищаючи нирки від пошкодження. Фенілетноїдні глікозиди, що знаходяться в Cistanche, були особливо ефективними для очищення вільних радикалів та інгібування перекисного окислення ліпідів.

Крім того, було виявлено, що Cistanche має протизапальні ефекти. Запалення є ще одним ключовим фактором розвитку та прогресування захворювань нирок. Протизапальні властивості Cistanche допомагають зменшити вироблення прозапальних цитокінів та інгібують активацію запалення обов'язкових шляхів, тим самим полегшуючи запалення в нирках.

Крім того, показано, що Cistanche має імуномодулюючу дію. При захворюваннях нирок імунна система може бути порушена, що призводить до надмірного запалення та пошкодження тканин. Cistanche допомагає регулювати імунну відповідь, модулюючи вироблення та активність імунних клітин, таких як Т -клітини та макрофаги. Ця імунна регуляція допомагає зменшити запалення та запобігти подальшому пошкодженню нирок.

Більше того, було виявлено, що Cistanche покращує функцію нирок, сприяючи регенерації ниркових труб клітинами. Клітини епітелію нирок відіграють вирішальну роль у фільтрації та реабсорбції відходів та електролітів. При захворюваннях нирок ці клітини можуть бути пошкоджені, що призводить до пошкодженої функції нирок. Здатність Cistanche сприяти регенерації цих клітин допомагає відновити належну функцію нирок та покращити загальне здоров'я нирок.

На додаток до цих прямих впливів на нирки, було виявлено, що Cistanche сприятливо впливає на інші органи та системи в організмі. Цей цілісний підхід до здоров'я особливо важливий при захворюванні нирок, оскільки стан часто впливає на багаторазові органи та системи. Було показано, що CHE має захисний вплив на печінку, серце та судини, на які зазвичай впливає захворювання нирок. Сприяння здоров’ю цих органів, Cistanche допомагає покращити загальну функцію нирок та запобігти подальшим ускладненням.

На закінчення, Cistanche - це традиційна китайська трав'яна медицина, яка використовується століттями для лікування захворювань нирок. Його активні компоненти мають сечогінний, антиоксидантний, протизапальний, імуномодулюючий та регенеративний ефект, які допомагають поліпшити функцію нирок та захищати нирки від подальшого пошкодження. , Cistanche сприятливо впливає на інші органи та системи, що робить його цілісним підходом до лікування захворювань нирок.