Анотація про старіння — теорії, механізми та майбутні перспективи, частина 3

Будь ласка зв'яжітьсяoscar.xiao@wecistanche.comдля отримання додаткової інформації

3. Хімічна взаємодія

Старіння називають війною між хімічними та біохімічними процесами (Clarke, 2003), хоча більш точним описом може бути складний і досить взаємопов’язаний зубчастий механізм. Однак, виходячи з цієї точки зору, старіння в основному є кінцевим результатом небажаних хімічних процесів, які дають спонтанні побічні продукти нормального метаболізму, включаючи мутовані, менш активні та потенційно токсичні види ліпідів, білків, РНК, ДНК і малих молекул (Clarke, 2003). Отже, організми виживають настільки, наскільки вони можуть мінімізувати накопичення цих модифікованих біомолекул (Yin and Chen, 2005). Такі процеси мінімізації покладаються на опосередковані ферментами реакції, які є основою метаболічних шляхів, залучених до генерації енергії, біосинтезу та передачі сигналу (Vogel et al., 2004). Тому оптимізація цих процесів теоретично може зробити життя необмеженим. Що, здається, працює проти біохімії, так це сама хімія. Хоча ферменти можуть діяти як каталізатори для прискорення цих реакцій, стає важко їх уповільнити, і, отже, побічні реакції тривають, що призводить до накопичення небажаних побічних продуктів (Clarke, 2003). Ці продукти не обмежуються малими молекулами і включають складні біомолекули, такі як білки та нуклеїнові кислоти. Оскільки майже всі біомолекули є термодинамічно нестабільними (Ross and Subramanian, 1981), вони сприйнятливі до неферментативного перетворення.переваги сальси цистанчеЦі перетворення можуть впливати на впорядковані біохімічні процеси, що лежить в основі теорій старіння, заснованих на пошкодженні. Ці модифіковані молекули іноді можна відновити, хоча такі механізми рідко бувають на 100 відсотків ефективними (Yin and Chen, 2005). На рис. 7 показано, як описано шляхи спонтанної деградації, відновлення та заміни для старих білків (Clarke, 2003; Grimaud та ін., 2001; Ruan та ін., 2002; Schiene та Fischer, 2000). На рис. 8 показано як приклад описано шляхи спонтанної хімічної деградації залишків аспартилу та аспарагінілу в білках, а також механізм репарації, опосередкований метилтрансферазою.

Натисніть тут, щоб дізнатися більше

Хоча розуміння механізмів старіння стало набагато складнішим, ніж будь-коли раніше, здається очевидним, що такі явища, як окислювальний стрес і пов’язані з ним пошкодження, не є ані паралельними змінам, що спостерігаються під час старіння, ані пов’язаними з максимальною тривалістю життя через існування цих процесів відновлення та захисні механізми (Sohal et al., 2002). Саме зміни, що залишилися після репарації, можуть визначати продовження вікових змін, а саме взаємодію цих змін з іншими біомолекулами.Cistanche tubulosa дозування redditЦе призводить до досить складних, взаємопов’язаних процесів, як показано на рис. 9, яка описує передбачувані та відомі взаємодії деяких молекул, чия експресія змінюється більш різко під час старіння (див. таблицю 1), і більш поширених активних форм кисню.

4. Моделі старіння — що змінюється?

Старіння за своєю суттю є складним і характеризується численними змінами, які відбуваються на різних рівнях біологічної ієрархії. Немає чітких доказів того, які молекулярні, клітинні чи фізіологічні зміни є найважливішими рушійними силами процесу старіння та/або як вони впливають одна на одну. Кожен механізм, як правило, принаймні частково підтримується даними, які вказують на те, що він може відігравати певну роль у загальному процесі. Тим не менш, величина ізольованого механізму зазвичай скромна (Kirkwood, 2011). Отже, такі обмежені підходи можуть перешкодити повному розумінню того, як різні молекулярні, клітинні та фізіологічні компоненти взаємодіють один з одним. Важливою спробою обійти це обмеження стала розробка Цифрового атласу старіння (http://ageing-map.org), який має на меті об’єднати численні зміни, пов’язані з віком, у єдиний, вільнодоступний ресурс (Craig et al. ін., 2015). Зрештою, метою інтегративного підходу буде компіляція набутих знань у єдине зображення того, як відбувається процес старіння, ідеально здатне охарактеризувати фенотип на рівні системи/організму (Cevenini et al, 2010).cistanche แอ ม เว ย์Такі підходи неминуче покладатимуться на ідентифікацію основних генів, біохімічних шляхів і взаємодій, залучених у процес старіння, а також на вивчення спадкових генетичних захворювань, які призводять до передчасного старіння, і фізіологічні експерименти, спрямовані на кореляцію споживання калорій і «швидкості» старіння. Клітинна та молекулярна біологія відіграватимуть ключову роль у розкритті основ змін, які організми зазнають під час старіння, а безліч доступних даних, особливо з високопродуктивних досліджень (de Magalhaes et al..2009), буде керовано за допомогою системної біології підходи, де обчислювальне та математичне моделювання могло б зробити вирішальний внесок у розуміння старої проблеми старіння (Hou et al., 2012). У наступних розділах ми розглянемо деякі з найвідоміших молекулярних, фізіологічних і патологічних змін, пов’язаних зі старінням, хоча їх існує набагато більше, і такий опис не може не бути образливим.

Cistanche може омолоджувати старіння

(1) Молекулярні зміни

Приблизно 25-32 відсотків загальної варіації тривалості життя дорослої людини можна віднести до генетичної варіації, що робить її особливо важливою характеристикою для виживання в похилому віці (Hjelmborg et al, 2006). Таким чином, було докладено значних зусиль для з’ясування молекулярних механізмів старіння, пошуку «сигнатур», які можна остаточно пов’язати з процесом старіння, і багато геноцентричних досліджень виявили гени, експресія яких змінена в старіючих клітинах ( Чжан, 2007). Таблиця 1 висвітлює деякі з найбільш виразних знахідок щодо вікових змін на молекулярному рівні. Однак ці дослідження не можуть однозначно продемонструвати, чи є такі зміни в експресії генів унікальними та причинними для старіння, чи вони є просто неспецифічним наслідком припинення клітинної проліферації. Додатково до цієї складності дослідження, проведені на моделях тварин, можуть дуже обмежено сприяти нашому розумінню старіння у людей, оскільки шляхи старіння суттєво відрізняються в клітинах різних видів. Наприклад, фібробласти миші експресують теломеразу та демонструють дуже довгі теломери, на відміну від фібробластів людини (Greenberg et al, 1998; Kipling and Cooke, 1990). У культурі фібробласти миші піддаються старінню, яке не залежить від укорочення теломер (Banito and Lowe Scott, 2013; Sherr and DePinho, 2000). У межах одного виду клітини можуть значно відрізнятися за шляхами старіння (Zhang, 2007). Наприклад, людські фібробласти старіють після кінцевої кількості поділів, і було доведено, що експресія теломерази дозволяє уникнути цієї зупинки (Yamashita et al., 2012). Однак епітеліальні клітини молочної залози людини досягають стану зупинки росту, не пов’язаного з укороченням теломер, але опосередкованого білком pl6, що пригнічує пухлину (Stampfer et al, 2013b). Важливість pl6 у зупинці росту була продемонстрована увічненням цих клітин короткою шпильковою РНК (shRNA), націленою на pl6 (Stampfer et al., 2013a). Таким чином, ці дані переконливо свідчать про те, що існує кілька шляхів до старіння (Zhang, 2007). У цю постгеномну еру підходи where-omics дозволяють детально та всебічно охарактеризувати молекулярні зміни під час старіння (da Costa et al2016). можна буде пов’язати такі зміни з клітинними та фізіологічними процесами (Craig et al, 2015). Однак слід зазначити, що різні платформи та/або методології, за допомогою яких оцінюються ці молекулярні зміни, часто дають різні результати, і навіть різні номенклатури можуть вплинути на остаточні висновки (da Costa et al., 2016). Отже, надзвичайно важливо створити стандартизовані методи для збору та аналізу даних, і, незважаючи на численні спроби (Kohl та ін., 2014; Sun та ін., 2014; Weis, 2005; Zheng та ін, 2015), ці поки що не вдалося впровадити повсюдно. Нещодавні технологічні досягнення, які спостерігаються в дослідженнях, дозволяють одночасно вимірювати мільйони біохімічних об’єктів (Zierer et al., 2015). Редукціоністські асоціаційні дослідження показали високий ступінь кореляції між даними omics зі старінням і віковими захворюваннями, стає все більш очевидним, що інтегрований мережевий і omics аналіз, спрямований на процес старіння на системному рівні, може надати інформацію, яка раніше була недоступною, а саме шляхи взаємодія з ключовими внутрішніми та зовнішніми факторами та змінними (Valdes та ін..2013; Van Assche та ін.2015; Zierer та ін., 2015).

Іншим ключовим аспектом дослідження omics є те, що пакети програмного забезпечення та бази даних постійно оновлюються, і, отже, дослідження не повинні закінчуватися стабільним списком білків і генів, а навпаки, їх слід періодично переглядати (Zhou et al., 2016). Не тільки початкові дослідження могли отримати вигоду від нової анотованої інформації, але вихідні необроблені дані могли б включати раніше невідомі та цінні результати, як це видно з досліджень, які розкривають нові висновки з раніше опублікованих даних (Mann and Edsinger, 2014; Matic et al., 2012). . Тим не менш, не існує стандартних вказівок для такого комплексного повторного аналізу, хоча деякі зусилля були розроблені для досягнення цієї мети (Zhou et al, 2016), і успішне впровадження таких стратегій може містити потенційні ключові відкриття для розуміння механізму(ів) старіння. .

(2) Фізіологічні зміни

Зі старінням у всіх системах органів відбуваються фізіологічні зміни. Зменшується серцевий викид і підвищується артеріальний тиск, що часто призводить до артеріосклерозу. Дегенеративні зміни відбуваються в багатьох суглобах, і в поєднанні з втратою м’язової маси у літніх людей порушується рух (Boss and Seegmiller, 1981). Отже, численні дослідження зосереджені на фізіологічних змінах, які відбуваються з віком, і, хоча перерахувати все було б непростим зусиллям, деякі з найвидатніших робіт коротко перелічені в таблиці 2.

Тим не менш, до таких висновків слід ставитися з недовірою. Наприклад, хоча було описано, що існує позитивна кореляція між атрофією гіподермального шару з віком (Arking, 2006), слід підкреслити, що це регіональна зміна, яка зазвичай вражає обличчя та тильну сторону рук, але не на талії та/або стегнах, що може бути пов’язано з впливом. Іншим прикладом є досить поширене переконання, що з віком відбувається глобальна втрата нейронів. Насправді різниця в загальній кількості нейронів у віковому діапазоні 20-90 років становить менше 10 відсотків (Pakkenberg та ін., 2003; Pannese, 2011), хоча деякі морфологічні зміни все ж мають місце, наприклад значне зменшення у втраті синапсів (Mostany et al., 2013), демієлінізації аксонів (Adamo, 2014) або втраті дендритних шипів (Dickstein et al., 2013).

(3) Патологічні зміни

Що в імені? Всупереч тому, що можна було очікувати, це питання більш тісно пов’язане з патологічними віковими змінами, ніж очікувалося. Насправді, патологічні зміни не завжди легко та легко ідентифікувати, і тому те, що відрізняє їх від «нормальних» вікових змін, є дещо невловимим. Наприклад, легкі зміни в неврологічних функціях відбуваються зі старінням, хоча вони суттєво не заважають повсякденній діяльності, якщо не втручається хвороба (Morris and McManus, 1991). Однак існують макроскопічні зміни в старіючому мозку, які спостерігаються майже повсюдно, такі як потовщення павутинної оболонки, збільшення об’єму шлуночків і різні ступені атрофії кори та білої речовини (Donahue, 2012).

Крім того, деякі надані дані повинні бути критично оцінені.скільки цистанчі прийматиНаприклад, Бенкс та ін. (2009) повідомили про позитивну кореляцію частоти переломів стегна з віком серед жінок у постменопаузі, хоча, на нашу думку, це не дивно, враховуючи, що порушення рухів, координації та зору значно зростають із віком, неминуче призводить до більшої кількості падінь і зіткнень, які, у свою чергу, призводять до переломів стегна (а також інших переломів).

Отже, більшість вікових патологічних змін є результатом не одноразових вимірювань, а скоріше безперервного спостереження та серійних звітів про випадки. У таблиці 3 наведено деякі з цих випадків патологічних вікових змін.

(4) Психологічні зміни

Обговорення психології старіння неминуче призводить, хоч і незначно, до соціологічних міркувань (Тішлер, 2013). Хоча можна провести конкретний аналіз, такий як вимірювання когнітивного дефіциту та змін у моделях сну, психологічні вікові зміни тісно переплетені з динамікою стресу та механізмами подолання під час старіння. Іншими словами, як красномовно висловлюється особистим зв'язком, «люди похилого віку повинні навчитися старіти». Західні суспільства схильні виявляти змішані почуття до людей похилого віку. Незважаючи на загальну оцінку, існує поп-культура, яка орієнтована на молодь, ми прагнемо зберегти свою молодість, вдаючись до широкого спектру розкручених кремів, що відстрочують вік, і, уявляючи літніх людей, ми часто думаємо про людей, які фізично і/або розумово повільніше, а телепрограми мало суперечать таким стереотипам (Lee et al., 2007).що таке цистанчеПроте існують певні зміни, які ми можемо оцінити, наприклад ті, що спостерігаються у функціональній нейроанатомії, що викликає зміни у відкритому мовленні (Сорос та ін., 2011)? У таблиці 4 наведено деякі з цих кількісно визначених варіацій.

5. Терапія старіння — вилікувати старіння чи померти, намагаючись?

Чи є старіння хворобою? Старіння — це процес, що характеризується численними патологіями, сума яких неминуче призводить до смерті та її біології через втрату гомеостазу та накопичення молекулярних пошкоджень (Vijg and de Grey, 2014). Проте, якщо хвороба визначається як розлад або аномалія структури або функції (Scully, 2004), то, звичайно, старіння не є хворобою, оскільки всі страждають від неї, хоча старіння та хвороба часто збігаються. Отже, питання зміщується в бік того, чи слід нам лікувати старіння? Думки розходяться (наприклад, (Аледо і Бланко, 2015; Антон та ін., 2005; Баарс, 2012; Каплан, 2005; де Магальяс, 2014; де Магальяс, 2013; Вій і де Грей, 2014)), і зазвичай описані страхи включають занепокоєння з приводу перенаселення та нерівності, економічного колапсу через охорону здоров’я та ідеї, що старіння є природним і його не можна змінювати (de Magalhaes, 2014; de Magalhaes, 2013). Прихильники досліджень продовження життя стверджують, що лікування старіння не є науково неправдоподібним, і ми можемо незабаром досягти «швидкості втрати довголіття» (de Grey, 2004), стадії прогресу медицини, яка призведе до відстрочки пов’язаної зі старінням дегенерації та смерті до таких такою мірою, що є час для проведення досліджень у пошуках більш ефективних методів лікування пізніше (Vijg and de Grey, 2014) і оскарження тривог, які підняли інші, відзначаючи невдалі прогнози Мальтуса щодо катастроф через перенаселення (Sethe and de Magalhaes. 2013; Тревавас, 2002). Незалежно від того, де хтось стоїть у відношенні до прагнення до довшого життя, немає розбіжностей щодо необхідності боротьби з віковими захворюваннями та супутніми захворюваннями (Longo et al, 2015). Тим не менш, зрештою, пошук «ліків» від старіння, безумовно, є питанням особистої віри. Як детально описано в наступних абзацах, технологічний прогрес, спрямований на явну мету лікування старіння, подібно до того, як ми б вилікували хворобу, по суті, не існує, хоча вживаються великі зусилля для продовження здорового життя, незалежно від того, погоджуємося ми з цим. чи ні. Однак дослідження перебувають у зародковому стані, і шлях до довголіття ще довгий. Крім того, враховуючи багатофакторну природу процесу старіння, малоймовірно, що знайдеться срібна куля для старіння.

Ця стаття витягнута з рукопису Aging Res Rev. Author; доступно в PMC 2018 07 червня.