Короткий опис старіння — теорії, механізми та перспективи на майбутнє

Будь ласка, натиснітьoscar.xiao@wecistanche.comдля отримання додаткової інформації

Анотація:Відповідь на запитання, чому ми старіємо, рівнозначна відповіді на запитання, що таке саме життя. Існує незліченна кількість теорій щодо того, чому і як ми старіємо, але донедавна саме визначення старіння-старіння все ще було невизначеним. Тут ми підсумовуємо основні погляди на різні моделі старіння з особливим наголосом на біохімічних процесах, які супроводжують старіння.

Хоча процес старіння за своєю суттю складний, він характеризується численними змінами, які відбуваються на різних рівнях біологічної ієрархії. Тому ми досліджуємо деякі з найбільш актуальних змін, які відбуваються під час старіння, і, нарешті, ми оглядаємо поточний стан невідкладної терапії старіння та майбутнє цієї галузі досліджень.

З цього багатовимірного підходу стає зрозуміло, що необхідний інтегративний підхід, який поєднує дослідження старіння з системною біологією, здатний надати нову інформацію про те, як і чому ми старіємо.

Ключові словастаріння;Старіння; Терапія проти старіння; Біохімія; Біологія

1. Введення

Старіння – це тема, яка протягом всієї історії захоплювала як вчених, так і філософів.пуританський вітамін сДля Платона (428-347 до н. е.), ті, хто жив довше, досягли філософського розуміння смертного життя, яке призвело до бажання зрозуміти вічні ідеї та істини, поза земним світом (Баарс, 2012): «для мудрості та впевненості За справжнім переконанням, людина щаслива, якщо вона набуває їх навіть на порозі старості» (Cary et al, 1852). Але, мабуть, найточніше зображення людського сприйняття старіння походить від Джакомо Леопарді (1798-1837): «Старість — це найвище зло, тому що вона позбавляє нас усіх насолод, залишаючи нам лише апетит до них, і це несе з собою всі страждання. Тим не менш, ми боїмося смерті і бажаємо старості» (Леопарді та ін., 1905).

Натисніть тут, щоб дізнатися більше

У найширшому розумінні старіння означає лише зміни, які відбуваються протягом життя організму, хоча швидкість, з якою вони відбуваються, дуже різниться (Kirkwood, 2005).

Отже, таке визначення включає зміни, які не обов’язково шкідливі, такі як зморшки та сиве волосся у людей, які не впливають на життєздатність особи. Як стверджують Антон та його співробітники (Anton et al, 2005), фенотип є кінцевим результатом взаємодії між генотипом і зовнішніми факторами:

Щоб відрізнити ці нешкідливі зміни від тих, що призводять до підвищеного ризику захворювання, інвалідності або смерті, біогеронтологи, як правило, використовують більш точний термін «старіння» при описі старіння (Dollemore, 2002). Отже, старіння – це прогресуюче погіршення функцій організму з часом, і нормальне старіння людини пов’язане з втратою складності в широкому діапазоні фізіологічних процесів і анатомічних структур (Goldberger et al. 2002), включаючи артеріальний тиск (Kaplan et al. ін., 1991), інтервали кроків (Hausdorff та ін., 1997; Terrier та Deriaz, 2011), дихальні цикли (Peng та ін., 2002; Schumann та ін., 2010) та зір (Azemin та ін., 2012), серед іншого, такі як постуральна динаміка (Manor et al., 2010), що зрештою призводить до зниження фертильності та підвищення ризику або смертності (Chesser, 2015; Lopez-Otin et al., 2013).що таке цистанчеОднак тут ми посилатимемось на більш широкий термін «старіння» через його широке використання в літературі. Хоча старіння можна визначити як руйнування систем самоорганізації та зниження здатності адаптуватися до навколишнього середовища (Vasto та ін., 2010), це все ще досить складний біологічний процес із погано вивченим механізмом(ами) регуляції. Пояснення механізмів старіння неочікувано ускладнилися. Коли геронтологи шукали єдину, всеохоплюючу теорію, яка могла б пояснити старіння, як-от окремий ген чи ослаблення імунної системи, тепер вони виявляють, що численні процеси, поєднуючись і взаємодіючи на багатьох рівнях, базуються на процес старіння (Dollemore, 2002; Guarente, 2014) Ці процеси відбуваються не лише на клітинному та молекулярному рівнях, але й у тканинах і системах органів. Відносно молода наука про старіння все більше усвідомлює біохімічні механізми, які викликають або реагують на старіння (Yin and Chen, 2005). Таким чином, дослідження геронтології в даний час базуються на хімії та біохімії, оскільки вони є основою процесів старіння. Проводяться глибокі аналітичні дослідження для спостереження та виявлення вікових змін у живих організмах. Водночас нові методології синтетичної та медичної хімії дають інструменти для малих молекул для повного з’ясування складних біологічних шляхів, а також потенційні терапевтичні засоби, що продовжують тривалість життя (Ostler, 2012). Однак, щоб краще зрозуміти, як вони можуть сприяти розширенню знань про механізми старіння, необхідно дослідити переважаючі теорії щодо того, чому і як ми старіємо. Таким чином, ми детально розглянемо та оцінимо поширені теорії старіння, зосереджуючись на основних хімічних, біологічних, психологічних і патологічних аспектах процесу.систанчеОбговорення різних моделей старіння висвітлить нагальну потребу в загальносистемних підходах, які забезпечують новий, комплексний погляд на дослідження старіння.

Cistanche може омолоджувати старіння

2. Теорії старіння та те, як вони формують визначення старіння

Існує безліч широко поширених теорій про те, чому відбувається старіння. Загалом вони вважають це запрограмованою розробкою (Tower, 2015a), хоча багато хто з цим не погоджується, і дебати все ще тривають (Blagosklonny, 2013; Goldsmith, 2014, 2012, 2013). До 1990 року Медведєв спробував раціонально класифікувати численні теорії старіння, яких налічувалося понад 300 (Медведєв, 1990). Старіння пояснюється молекулярним зшиванням (Bjorksten, 1968), пошкодженням, спричиненим вільними радикалами (Harman, 1993), змінами імунологічних функцій (Effros, 2005), укороченням теломер (Kruk et al., 1995) і наявністю генів старіння в ДНК (Warner et al, 1987). Однак нещодавно все більше приймається уніфікована теорія, що охоплює гени, продуктивність генетичних систем підтримки та відновлення, середовище та випадковість (Rattan, 2006), що підкреслює потребу в систематичному та комплексному аналізі процесу старіння. Величезна кількість досліджень, проведених щодо старіння та процесів, пов’язаних із старінням, робить майже неможливим дати повний огляд висунутих теорій старіння. Проте більшість із них, якщо не всі, можна розділити на дві категорії: теорії помилок і програмні гіпотези, які будуть досліджені в наступних розділах. Можна розглянути третю категорію — комбіновану теорію, яка містить певні елементи обох груп (рис. 1). Така класифікація є суб’єктивною, тому були запропоновані інші (Baltes та ін., 2012; de Magalhaes, 2005; Jin, 2010; Vina та ін., 2007; Weinert та Timiras, 2003). Таким чином, буде обговорено лише короткий опис цих переважаючих теорій. Однак, незважаючи на будь-яку теорію, усі спрямовані на відповідь на одне запитання: що є причиною старіння? Незалежно від робочої гіпотези, слід враховувати, що основне припущення про те, що існує одна єдина причина старіння, може бути неправильним. Крім того, геронтологам, можливо, доведеться зіткнутися з можливістю того, що може не існувати універсальної причини старіння для всіх живих організмів.

(1) Теорії програм

Теорії програмованого старіння, які іноді називають теоріями активного або адаптивного старіння, припускають, що з віком відбувається навмисне погіршення, оскільки обмежена тривалість життя призводить до еволюційних переваг (Goldsmith, 2012).

Багато років обговорювали програмоване старіння, і деякі дослідження підтвердили цю гіпотезу. Наприклад, Unal et al. (201l) припустили, що існують механізми, які зберігають цілісність спор старіючих диплоїдних клітин дріжджів. Завдяки цим механізмам старіючі диплоїдні клітини, які спонукають до спороутворення, здається, втрачають усі пов’язані з віком пошкодження до точки, яку більше не можна виявити, хоча припущення, що ці висновки можна екстраполювати на вищі організми, було поставлено під сумнів (Bilinski та ін. .,2012).

ще. хоча розвиток і морфогенез можна легко зрозуміти як запрограмовані, оскільки вони є кінцевим результатом певної послідовності молекулярних і клітинних подій, призначених для створення певного фенотипу (Austad, 2004), старіння здебільшого розглядається як розпад. Якщо старіння дійсно запрограмоване, то цілі такої програми залишаються незрозумілими. Деякі припускають, що старіння може бути альтруїстичним планом (Longo et al., 2005), шляхом усунення осіб пострепродуктивного віку, які змагатимуться за ресурси, уникнення перенаселення та сприяння адаптації через зміну поколінь (Kirkwood Thomas and Melov). , 2011). Прихильники цієї точки зору підкреслюють, що подібність між біохімічними шляхами, які регулюють старіння в таких організмах, як дріжджі, мухи та миші, разом із доказами, що відповідають запрограмованій смерті лосося та інших організмів, натякає на можливість того, що запрограмоване старіння може відбуватися в вищі еукаріоти (Longo et al, 2005). Крім того, цей план міг бути результатом «генів старіння» (de Magalhaes, 2013). Тим не менш, якби це було так, тоді, безумовно, такі механізми були б сприйнятливі до інактивації, і, незважаючи на багато генних мутацій, які були описані як мутації, що продовжують життя (Barbieri et al., 2003; Fontana et al., 2010; Friedman and Johnson). ,1988; Melendez та ін., 2003) не було повідомлено про жоден засіб, який скасовує процес старіння (Kirkwood, 2011). Слід зазначити, що в деяких модельних організмах було продемонстровано, що гени відіграють ключову роль у старінні. Фактично, перша описана мутація, яка призвела до значного подовження тривалості життя Caenorhabditis elegans, була у віці Igene, що призвело до збільшення середньої тривалості життя на 65 відсотків і збільшення максимальної тривалості життя цього організму на 110 відсотків ( Джонсон, 1990). З тих пір було виявлено багато мутацій, які призводять до подовження тривалості життя C. elegans, більшість з яких включає гени, які є гомологами компонентів шляху інсулін/IGF (інсуліноподібний фактор росту) (Mattson, 2003), а саме: daf-2/daf-16(Kenyon, 2010) і sir2.1 (Guarente and Kenyon, 2000), які, що цікаво, взаємодіють, подовжуючи тривалість життя C. elegans (Berdichevsky et al. ., 2006).

C. elegans, що складається переважно з постмітотичних клітин, є одним із найбільш досліджених модельних організмів. З тривалістю життя від днів до кількох тижнів було відмічено, що в умовах обмеження калорійності (CR) та/або скупченості C.elegans може переходити на альтернативний шлях розвитку, подібний до стазу, який називається dauer (Riddle et al., 1981). ). Цей шлях складається із зупинки розвитку, що призводить до збільшення дорослої фази (de Magalhaes, 2013; Kenyon та ін., 1993; Melendez та ін., 2003). Ця зупинка свідчить про те, що, принаймні частково, старіння та розвиток пов’язані у C.elegans, а також в інших безхребетних (Brakefield et al. 2005). Однак, окрім суворості обмеження (30-70 відсотків менше калорій, ніж у контрольній групі), ступінь подовження тривалості життя C. elegans залежить від багатьох факторів, а саме від віку початку обмеження (Weinert and Timiras , 2003). Незважаючи на те, що безхребетні дають деякі ключові відомості про довголіття, вони все ж є далекими моделями тварин і, ймовірно, не є репрезентативними для біології та фізіології людини.

Вважається, що ендокринна система також бере участь у «вказівці часу», оскільки рівень таких гормонів, як гормон росту (GH) і відповідного цільового інсуліноподібного фактора росту I (IGF-1) знижується з віком, Ідея про те, що такі зміни спричиняють старіння, була висунута кілька десятиліть тому (Hammerman, 1987; Ho et al., 1987; Rudman, 1985), а у щурів – дефіцит вироблення гормону росту (втрата функціональних мутацій у Pit{ {5}} locus) було пов’язано з подовженням тривалості життя та уповільненим імунним старінням (Flurkey et al 2001). Через те, що мозок регулює роботу ендокринної системи, нейроендокринна теорія старіння стала основною гормональною теорією старіння (Finch, 2014; Meites, 2012), і, як не дивно, багато продуктів для боротьби зі старінням спрямовані на відновлення рівня специфічних гормонів у людей похилого віку (Elewa and Zouboulis, 2014; Sah et al..2013). Деякі дослідження підтверджують ідею про те, що шлях інсуліну пов’язаний із довголіттям людини, оскільки люди з мутованим Prop-Igene — фактором транскрипції гіпофіза, мутація якого спричиняє карликовість (Krzisnik та ін., 2010) — можуть жити довше, а пацієнти з GH та IGF -1 недоліки показали ознаки раннього старіння, незважаючи на те, що вони живуть довше (Anisimov and Bartke, 2013; Brownborg et al., 1996). Деякі припускають, що такі механізми можуть бути активовані шляхом зменшення клітинної реплікації (Kushner, 2013) або що вони можуть працювати на основі регуляції антиоксидантів (Vitale та ін., 2013). Яким би не був механізм, тепер ясно, що раннє припущення про те, що процес старіння обумовлено гормональними змінами, які відбуваються з віком, є необґрунтованим. У всякому разі, зниження сигналізації GH/IGF-1 збільшує тривалість життя, а не навпаки (de Magalhaes, 2013), і, ширше, гормональні зміни можуть регулювати старіння як непрямий наслідок програми розвитку. Дисбаланс у хімічних процесах, спричинений диференціальною експресією генів і гормональними змінами, може сприяти старінню, але поки що такі твердження залишаються у сфері припущень. Крім того, значні відмінності в тривалості життя, які спостерігаються в багатьох видів за ідентичних умов, здається, вказують на те, що не існує заздалегідь визначеного графіка старіння. Таким чином, за певних умов можливо продовжити або скоротити тривалість життя, що призводить до гіпотези про те, що старіння не є наперед визначеним, а скоріше кінцевим результатом механізму «зносу і зносу».

ge теорії

Біологи-еволюціоністи можуть стверджувати, що старіння відбувається через відсутність природного відбору на пострепродуктивному етапі життя (Johnson et al., 1999). Отже, старіння не запрограмоване; замість цього, це відсутність відбору для підтримки (Medawar, 1952). Незважаючи на те, що такі теорії старіння є суб’єктивно привабливими, оскільки вони пропонують ліки від старіння, накопичення пошкоджень є спонтанним процесом, керованим ентропією, і, таким чином, його кінетика може бути генетично та екологічно змінена, що призводить до широкого діапазону тривалості життя. ми спостерігаємо (Аледо та Бланко, 2015).

Серед теорій пошкодження переважаючою є ідея окислювального пошкодження (Harman, 1981). Активні форми кисню (АФК) — частково відновлені проміжні сполуки кисню, які можуть бути радикальними або нерадикальними молекулами (Zelickson et al., 2013) — утворюються під час метаболізму через низку взаємопов’язаних реакцій. (1)-(4)(Novo and Parola, 2008) і, як вважають, призводять до кумулятивного пошкодження ДНК, білка та ліпідів (Piedrafita та ін. 2015:Rinnerthaler та ін., 2015; Thanan та ін., 2014)( Рис. 2) спостерігали протягом життя (Freitas et al, 2013) (Рис. 3). Приблизно 2-3 відсотків поглиненого кисню хімічно відновлюється шляхом додавання окремих електронів. Неповне відновлення кисню може генерувати різні біологічно значущі АФК, такі як перекис водню, супероксид аніон-радикалу та гідроксильний радикал (Johnson et al. 1999). Ланцюг транспортування електронів у мітохондріях, нікотинаміаденіндинуклеотидфосфатоксидази (НАДФН-оксидаза) і 5-ліпоксигеназа як три основні джерела АФК у живих клітинах (Novo and Parola, 2008). Численні дослідження підкреслили відносно випадкове молекулярне пошкодження, яке АФК спричиняють ліпідам (Шах та ін., 2001), білкам (Мішра та ін., 2011) і нуклеїновим кислотам (Діздароглу, 1992). Було продемонстровано, що вплив АФК викликає специфічні механізми, спрямовані на нейтралізацію їх впливу (Silva et al., 2015).

1. Чотирьохелектронні реакції відновлення з утворенням H2O з O2

Крім того, відомо, що окислювальний стрес впливає як на трансляцію, так і на оборот білка (Vogel та ін., 2011), і було продемонстровано, що він сприяє контрольованій передачі клітинних сигналів (Cassina та ін, 2000; Inoue та ін., 2003; Sata та al, 1997). Припущення про те, що старіння може бути спричинене АФК, було додатково підтверджено дослідженнями за участю трансгенних тварин щодо генів, що кодують антиоксиданти. Тривалість життя Drosophila melanogaster була подовжена за рахунок надмірної експресії як супероксиддисмутази (SOD), так і каталази, обох антиоксидантних ферментів (Orr and Sohal, 1994; Tower, 2015b), і така модуляція генів може бути досягнута шляхом споживання їжі (Wang et. ін., 2015). Навпаки, миші, нокаутовані щодо GPX1 (кодує глутатіонпероксидазу), SOD1, SOD2 або SOD3, не демонстрували фенотипу швидкого старіння, що призвело або до нормальних мишей (Ho et al, 1997), або до тварин, які закінчилися протягом короткого періоду часу через серцева недостатність (Melov et al.,1998). Це може бути тому, що, як продемонстровано на C. elegans, надмірна експресія SOD збільшує тривалість життя не за рахунок посиленого видалення O2", а за рахунок активації факторів транскрипції, що сприяють довголіттю (Cabreiro et al., 2011).

Ця стаття витягнута з рукопису Aging Res Rev. Author; доступно в PMC 2018 07 червня.