Сучасний рівень антиоксидантних властивостей куркуміноїдів при нейродегенеративних захворюваннях. Частина 3

Відповідно до цих результатів Jaroonwitchawan та ін. оцінили здатність куркуміну зменшувати виробництво A та окислювальний стрес у клітинах SH-SY5Y, які піддалися впливу параквату.

Куркумін — це природна сполука, яка, як вважають, має низку переваг для здоров’я мозку та тіла. Його зв'язок із пам'яттю також привернув велику увагу.

Дослідження показали, що куркумін може захистити нейрони від пошкодження, зменшуючи запалення та окислювальний стрес. Ця сполука стимулює вироблення факторів росту, які сприяють росту та з’єднанню нейронів, тим самим покращуючи пам’ять. Крім того, куркумін також може сприяти метаболізму нервових клітин, покращувати енергетичний обмін мозку та кровообіг, а також покращувати пам’ять і здатність до навчання.

Крім того, куркумін також вважається дуже корисним у запобіганні виникненню хвороби Альцгеймера. Хвороба Альцгеймера – це дегенеративне захворювання мозку зі складними причинами, яке часто супроводжується погіршенням пам’яті та когнітивних здібностей. Куркумін може зменшити ризик хвороби Альцгеймера, пригнічуючи агрегацію амілоїду та знижуючи рівень заліза в мозку.

Варто відзначити, що куркумін не відразу покращує роботу мозку людей. Він вимагає тривалого накопичення для досягнення найкращого ефекту. Тому ми завжди повинні наполягати на споживанні продуктів, багатих куркуміном, таких як імбир, порошок куркуми тощо, у помірних кількостях. У той же час не забувайте підтримувати хороші життєві звички, такі як правильне харчування, помірні фізичні вправи, підтримка хорошого сну тощо, щоб сприяти позитивному впливу куркуміну на наше здоров’я.

Підводячи підсумок, куркумін тісно пов’язаний з пам’яттю. Помірне споживання куркуміну корисно для покращення роботи мозку та захисту здоров’я. Для нас дуже важливо зберігати позитивне ставлення до життя та покращувати якість життя. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

Клітини SH-SY5Y обробляли паракватом (0,5 мМ) протягом 24 годин, оцінюючи вплив на експресію генів, залучених до прогресування AD. Зокрема, лікування паракватом показало збільшення транскрипції мРНК генів APP і PSEN1. Після 2 годин попередньої обробки куркуміном (5 і 10 мкМ) спостерігалося значне зниження експресії АРР і білків АРР.

Крім того, значне зниження співвідношення Bax/Bcl-2, спричинене куркуміном, свідчить про антиапоптотичні ефекти цієї сполуки. Крім того, попередня обробка куркуміном підкреслила антиоксидантний потенціал через підвищення рівнів SOD і GSH-Px. Варто відзначити, що куркумін посилив активність аутофагії шляхом підвищення рівня LC3I/II.

Оскільки відомо, що порушення аутофагічного процесу може відігравати ключову роль у обробці АРР, покращення цього процесу може бути механізмом дії, який використовується куркуміном для захисту від нейродегенерації [99].

Крім того, нейропротекторні ефекти куркуміну були оцінені Ши та ін. у дослідженні, проведеному на нейронних клітинах HT-22 гіпокампу миші, оброблених акролеїном для відтворення моделі AD.

Попередня обробка куркуміном (5 мкг/мл) протягом 30 хвилин показала підвищення життєздатності клітин і зниження апоптозу, зменшуючи нейротоксичні ефекти акролеїну. Крім того, попередня обробка куркуміном викликала підвищення рівнів SOD і GSH і показала зниження рівня MDA в клітинах HT-22, оброблених акролеїном. З іншого боку, куркумін може протидіяти пригніченню передачі сигналів BDNF/TrkB, спричиненому токсичністю акролеїну.

Результати підтвердили, що куркумін є нейропротекторним засобом проти AD. Зокрема, спостерігалося збільшення β-секретази (ADAM-10), що сприяє розпаду АРР.

Одночасно було відновлено бета-амілоїд-перетворюючий фермент 1 (BACE1), посилений впливом акролеїну [100]. Morales et al. провели дослідження для оцінки антиоксидантних властивостей клітин нейробластоми куркумініну N2a після впливу цитотоксичних сполук.

Клітини N2a обробляли окремо нітрилотріацетатом заліза та H2O2, а потім куркуміном (5–15 мкМ). Лікування куркуміном показало збільшення життєздатності клітин, підтверджуючи таким чином цитопротекторний ефект у нейрональних клітинах. Крім того, дослідники інкубували людський tau(htau40) у клітинах N2a, щоб відтворити модель AD.

Клітини N2a інкубували протягом 8 днів з мономерним htau40 і гепарином для утворення агрегатів Tau. Експериментальні результати візуалізували за допомогою флуоресцентного аналізу тіофлавіну-S, прямо пропорційного концентрації агрегованого тау.

Одночасна обробка куркуміном і гепарином після одного дня інкубації показала зниження флуоресценції, таким чином, зменшення тау-агрегатів. Однак введення куркуміну через три дні після лікування одним гепарином показало різке зниження флуоресценції, демонструючи різку дію проти вже сформованих тау-агрегатів [101].

Беручи до уваги ці висновки, Buccarello et al. оцінили антиоксидантні властивості куркуміну в клітинах SH-SY5Y, оброблених H2O2-. Клітини попередньо обробляли куркуміном (1, 2,5, 5, 1 0 і 15 мкМ) протягом 24 хвилин, після чого обробляли 0,5 мМ H2O2 протягом 30 хвилин. Дозування LDH і життєздатність клітин показали, що куркумін захищає клітини від окислювального стресу, викликаного H2O2.

Попередня обробка куркуміном викликала зниження рівня інкаспази-3 (при високих дозах) і співвідношення LC3B II/I (для кожної перевіреної дози). Навпаки, клітини, оброблені 10 мкМ куркуміну, продемонстрували підвищення рівня убіквітину. Крім того, було помічено, що куркумін спричинив значне зниження SUMO-1ілювання та фосфорилювання c-JNK і ERK.

Крім того, серед доз куркуміну лише 5 мкМ викликало значне зниження фосфорилювання тау порівняно з контролем, демонструючи роль куркуміну в запобіганні фосфорилюванню тау.

Цікаво, що імунофлюоресцентний аналіз показав, що попередня обробка куркуміном (5 мкМ) зменшила спільну локалізацію протеїнів SUMO-1-p-JNK-Tau в ядерних тілах, спричинену обробкою H2O2 [102].

Ефективність лікування куркуміном проти окисного стресу оцінювали на макрофагах пацієнтів з AD. Jairani та ін. експериментували з людськими моноцитарними клітинами THP-1, отриманими з гострого моноцитарного лейкозу, згодом диференційованими в макрофаги. Макрофаги були оброблені H2O2 (500 мкМ) для відтворення моделі AD.

Результати показали менш ефективний фагоцитоз у макрофагах, оброблених H2O2-. Згодом макрофаги інкубували протягом ночі з борошном HiLyte 488-, позначеним A 1–42 (1 мкг/мл), щоб оцінити інтерналізацію A 1–42.

Крім того, лізосомальний маркер використовувався для оцінки інтерналізації A 1–42 у лізосомах. Тому автори обробили макрофаги куркуміном (10 мкМ).

Куркумін покращив інтерналізацію A 1–42 у макрофагах і лізосомну локалізацію. Дослідження також оцінювало наявність поліморфізму аполіпопротеїну Е (APOE) у пацієнтів з БА. Макрофаги пацієнтів APOEε3, які отримували куркумін, інтерналізують більше A 1–42, ніж пацієнти з APOEε4. Таким чином, куркумін покращує фагоцитарну активність у макрофагах, запобігаючи нейродегенерації [103].

Нещодавнє дослідження продемонструвало захисну дію куркуміну на клітини SH-SY5Y, трансфіковані геном APPswe, шведською мутацією, яка викликає накопичення пептидів A.

Клітини обробляли куркуміном (0.625–5 мкМ) протягом 4 годин, а потім піддавали впливу H2O2 (250 мкМ) протягом 24 годин, щоб викликати окислювальний стрес. Лікування куркуміном посилило проліферацію клітин і зменшило виділення ЛДГ, показавши, що він зменшив пошкодження клітин, спричинене H2O2-.

Куркумін зменшує структурні зміни нейрональних клітин, не викликаючи конденсації хроматину з подальшим зниженням апоптозу. Щоб оцінити шкоду, спричинену окислювальним стресом функції мітохондрій, було виявлено, що куркумін здатний зменшити шкідливу активність ланцюга транспортування електронів і зменшити деполяризацію мітохондріальної мембрани, спричинену H2O2.

Було показано, що окислювальний стрес впливає на експресію генів APP і BACE1, яка, навпаки, відновлюється куркуміном. Крім того, куркумін запобігав розщепленню АРР, і внутрішньоклітинна генерація A стимулювалася з H2O2.

Таким чином, антиоксидантна дія куркуміну, який також здатний знижувати внутрішньоклітинний А, підтверджує гіпотезу про те, що його можна використовувати для лікування AD [104]. Згідно з попереднім дослідженням Yan et al. також показали, що куркумін (6,25–25 мкМ) знижує окислювальний стрес, викликаний H2O2-, у нейрональних клітинах PC12. Однак куркумін, окрім зниження рівня АФК, також здатний утворювати хелати кількох іонів металів.

Дійсно, було показано, що комплекси куркуміну з іонами металів діють подібно до SOD. У цьому контексті автори досліджували захисні ефекти комплексів куркумін-Cu2+ або-Zn2+ проти пошкодження клітин PC12, індукованого H2O2.

Було виявлено, що комплекс куркумін-Cu2+ підвищує життєздатність клітин порівняно з комплексом куркумін або куркумінZn2+. Крім того, комплекс куркумін-Cu2+ продемонстрував швидке підвищення рівня антиоксидантних ферментів, таких як SOD, CAT і GSH-Px, і знизив рівень MDA, каспази-3 і каспази{{7 }}.

З іншого боку, куркумін і комплекси куркумін-Cu2+або -Zn2+ збільшили співвідношення Bcl-2/Bax і знизили рівень NF-κB p65, демонструючи, що куркумін пригнічує апоптоз.

Таким чином, ці результати підкреслюють потенційну терапевтичну цінність комплексу куркуміну з іонами металів при AD [105]. Однак відомо, що куркумін має низьку біодоступність, що ускладнює чітке розуміння його фармакологічних ефектів. Джіокенг Пака та ін., щоб підвищити біодоступність цієї сполуки, провели експеримент in vitro шляхом інкапсуляції куркуміну в полі(лактид-ко-гліколід) (PLGA) наночастинки (NP) зі співвідношенням 50% молочної кислоти (LA) і 50% гліколевої кислоти (GA) (NPs-куркумін 50:50) або у співвідношенні 65% LA і 35% GA (NPs-куркумін 65:35).

Клітини SKN-SH обробляли вільним куркуміном (0,5 мкМ), NPs-куркуміном 50:50 і NPs-куркуміном 65:35 протягом 1 години. Результати показали хороше поглинання НЧ-куркуміну 50:50 у нейрональних клітинах. Щоб оцінити антиоксидантний ефект куркуміну, клітини піддавали впливу H2O2. NPs-Curcumin 50:50 значно знижує рівень ROS.

Таким чином, автори зосередили свою увагу на шляху Nrf2/Keap1, який показує, що обробка вільним куркуміном (0,5 мкМ) і NPs-Curcumin50:50 в клітинах, оброблених SK-N-SH H2O2-, знижує активація Keap1 і, отже, активація Nrf2.

Окислювальний стрес також відіграє ключову роль у фосфорилюванні Akt і Tau. У цьому випадку NPsCurcumin 50:50 ефективні для зниження їх фосфорилювання.

Він також оцінив зміну експресії генів, які відіграють важливу роль у антиоксидантних і нейрозахисних процесах. Зокрема, NPs-Curcumin збільшив транскрипти глутаредоксину (GLRX), тіоредоксину (TRX) і знизив аполіпопротеїн J (APOJ). І NPs-куркумін 50:50, і NPs-куркумін 65:35 виявляються більш ефективними, ніж вільний куркумінін, який модулює ці гени.

На закінчення можна сказати, що використання куркуміну, інкапсульованого в ананочастинки PLGA, може бути дійсною терапевтичною стратегією для подолання проблем клінічного застосування куркуміну, пов’язаних з його низькою біодоступністю [106].

Погана стабільність і низька біодоступність куркуміну пов'язані з -дикетонним компонентом, який викликає швидке розкладання. У цьому контексті два монокарбонільні аналоги куркуміну, (1E, 4E)-1,5-біс(4-гідрокси-3-метоксифеніл)пента-1, 4-діен-3-он (CB) і (1E, 4E)-1-(3,4-метоксифеніл)-5-(4-гідрокси{{ 18}}, 5-метоксифеніл) пента-1, 4-діен-3-он (FE).

Клітини PC12 обробляли A 25–35 (10 мкМ) до, одночасно або після обробки куркуміном, CB та FE у різних концентраціях (0,1–20 мкМ).

Лікування CB і FE продемонструвало покращення життєздатності клітин і протидіяло збільшенню ROS після індукованої токсичністю A 25–35.

Крім того, CB і FE ефективні у відновленні рівнів антиоксидантних ферментів, таких як CAT і SOD. Значне зниження доз MDA і LDH також було виявлено після лікування куркуміном і аналогами.

CB і FE також збільшували співвідношення Bcl2/BAX і зменшували вивільнення цитохрому c в результаті інгібування апоптозу. Однак білки сигнального шляху Keap1/Nrf2/HO-1 були оцінені в клітинах PC12, ключового шляху захисту клітин від окисного стресу та апоптозу. Куркумін, CB і FE зменшили експресію Keap1 і одночасно збільшили експресію Nrf2 і HO-1.

Це дослідження підкреслило, що монокарбонільні аналоги куркуміну показали високу ефективність у менших дозах порівняно з куркуміном. Це продемонструвало, що CB і FE використовували подібний механізм куркуміну, і вони показали велику стабільність.

Таким чином, модифікація монокетонової частини може покращити стабільність і біодоступність куркуміну. На завершення результати цього дослідження показали, що монокарбонільні аналоги куркуміну можуть бути причетні до лікування AD [107]. Натомість Pinkaew et al. оцінили нейропротекторну дію ді-О-деметилкуркуміну, модифікованого аналога куркуміну. У цьому дослідженні клітини SK-N-SH попередньо обробляли діО-деметилкуркуміном (1–8 мкМ) протягом 2 годин, а потім інкубували з A 25–35 (10 мкМ) протягом ночі.

Попередня обробка ди-О-деметилкуркуміном показала зниження клітинної токсичності та рівнів ROS і NO порівняно з групою A 25–35. Попередня обробка ді-одеметилкуркуміном знижувала експресію iNOS, тим самим зменшуючи вироблення NO. Крім того, вплив ді-О-деметилкуркуміну підвищував експресію білка Nrf2 у ядрі з подальшим збільшенням білків, пов’язаних із шляхом, таких як HO-1, NQO1 та SOD.

Крім того, ді-O-деметилкуркумін продемонстрував протизапальні властивості, уникаючи транслокації NF-kB p65 в ядро. Тому ді-O-деметилкуркумін може бути дійсним кандидатом проти нейротоксичності, спричиненої A 25–35- [108].

Поведінку похідних куркуміну також досліджували Orteca та ін. у клітинах гіпокампаHT-22 миші. Щоб підвищити біодоступність і стабільність куркуміну, дослідники модифікували молекулу куркуміну шляхом видалення кето-енольної фракції, додавання піразольного кільця або введення ланцюга, функціонального фталімідом.

Щоб викликати нейротоксичність, клітини HT-22 обробляли глутаматом (2 мкМ), а потім одночасно обробляли куркуміном і похідними куркуміну (1 мкМ) протягом 24 годин. Похідні куркуми порівняно з куркуміном показали більше зниження цитотоксичних ефектів і апоптозу, викликаного лікуванням глутаматом.

Крім того, похідні куркуми знижували регуляцію iNOS і зменшували співвідношення транскриптів Bax/Bcl2, таким чином підтверджуючи їх цитопротекторну та антиапоптотичну дію проти окисного стресу.

Крім того, було проведено флуоресцентний аналіз для вивчення взаємодії між похідними куркуміну та амілоїдними фібрилами. У зв’язку з цим клітини HT-22 обробляли A 1–40 (10 мкМ), щоб індукувати модель AD. Обробка похідним куркуміну (10 мкМ) протягом 24 годин показала, що ці сполуки володіють вищою афінністю зв’язування та деполімеризацією фібрилярних агрегатів порівняно з куркуміном.

Таким чином, сполуки, отримані з куркуміну, продемонстрували високу біодоступність порівняно з куркуміном, і вони виявляють задовільну здатність протидіяти окислювальному стресу та деполімеризувати фібрилярні агрегати [109].

5.2. Антиоксидантні ефекти в моделі AD In Vivo

Вплив куркуміну на поведінку та біохімічні маркери, пов’язані з AD-подібними симптомами, досліджували in vivo на експериментальній моделі AD.

Модель AD була індукована двосторонньою ін’єкцією стрептозотоцину в гіпокамп (3.0 мг/кг), пов’язаною з підшкірним введенням D-галактози (125 мг/кг) протягом 7 тижнів, що сприяло нейродегенерації та збільшенню окисного стресу.

Щурам вводили куркумін (10 мг/кг) шляхом внутрішньоочеревинної ін’єкції протягом 7 тижнів. Після лікування спостерігалося підвищення ферментативної активності GSHPx у зразках крові групи, яка отримувала куркумін, порівняно з групами AD.

Куркумін зменшив ушкодження від окислювального стресу, спричинене поєднанням стрептозотоцину та D-галактози. Гістохімічні дослідження дозволили візуалізувати ефекти опосередкованого куркуміном лікування в корі головного мозку та в областях гіпокампу CA1 і CA3.

Лікування, опосередковане куркуміном, дозволило уникнути значної втрати нейронів у тканині гіпокампу. Крім того, куркумін зменшив розщеплення АРР та утворення амілоїду, а також зменшив A 1–42 у гіпокампі порівняно з групою AD. Крім того, у групі куркуміну спостерігалося зниження експресії PSEN1 і BACE1.

Тому куркумін запобігав нейродегенерації та зберігав цілісність тканини гіпокампу [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com