Структура для моніторингу популяційного імунітету до SARS-CoV-2

a b s t r a c t

Намагаючись контролювати передачу SARS-CoV-2, органи охорони здоров’я в Сполучених Штатах і в усьому світі прагнуть підвищити імунітет населення. Імунітет через вакцинацію та імунітет, отриманий після одужання від природної інфекції, є двома способами формування популяційного імунітету, причому вакцинація є безпечним шляхом. Однак вимірювання внеску в популяційний імунітет від вакцинації або природної інфекції є нетривіальним. Історична кількість випадків COVID-19 і охоплення вакцинацією є необхідною інформацією, але недостатньою для приблизної оцінки імунітету населення. Тут ми розглядаємо нюанси вимірювання кожного з них і пропонуємо аналітичну структуру для інтеграції необхідних даних про сукупні вакцинації та природні інфекції на державному та національному рівнях. Щоб скерувати розгортання вакцини та інші аспекти контролю протягом наступних місяців, ми рекомендуємо аналітику, яка поєднує охоплення вакцинацією з місцевою (наприклад, на рівні округу) історією випадків і поправкою на зниження антитіл для визначення місцевих оцінок імунітету населення. Для цього стратегічне використання мінімально упереджених серологічних досліджень, інтегрованих із даними про введення вакцини, може покращити оцінки сукупного рівня імунітету для прийняття керованих даними рішень щодо безпечного повторного відкриття та визначення пріоритетності зусиль щодо вакцинації.

Цистанче корисний для чоловіків - зміцнює імунну систему

Припинення передачі SARS-CoV-2 серед населення та сприяння поверненню до нормального соціального та економічного життя потребує формування імунітету населення.[1] Епідеміологічна теорія забезпечує основу для розрахунку цільового рівня імунітету населення, припускаючи, що нам потрібно буде досягти, якщо не перевищити, 70–80% захисту від інфекції, щоб приборкати стійку передачу. Але як ми вимірюємо прогрес у досягненні цього порогу? Імунітет до інфекції SARS-CoV-2- 2 виникає двома основними шляхами – через природне зараження та через вакцинацію. Природна інфекція небезпечна; наприклад, широкомасштабна передача в Сполучених Штатах все ще може призвести до десятків мільйонів інфекцій і сотень тисяч смертельних випадків. Вакцинація забезпечує безпечніший шлях. У Сполучених Штатах станом на 23 серпня 2021 року приблизно 73% усіх дорослих отримали принаймні одну дозу вакцини. Оцінки сукупної захворюваності внаслідок природного зараження різняться, але ймовірно, що більше 30% населення США інфіковано. Однак ці значення разом не повинні означати, що Сполучені Штати мають ~100% захист від інфекції. Так само той факт, що ~50% усіх дорослих отримали принаймні одну дозу станом на 20 квітня 2021 року, не повинен означати, що Сполучені Штати мали ~80% захисту від інфекції кілька місяців тому.

Розробка оцінки прогресу в досягненні колективного імунітету теоретично передбачає підрахунок людей, які зазнали та пережили природне зараження, були вакциновані або обидва. Але на практиці обмеження наявних даних про кумулятивну захворюваність, невизначеність щодо довговічності захисту, який забезпечується природним зараженням або вакцинацією (проти циркулюючих варіантів), а також відсутність систематичних даних про кількість вакцинованих людей, які вже були інфіковані природним шляхом, ускладнюють розробка впевненої оцінки нашого прогресу на шляху до перевищення порогів колективного імунітету імунітету на рівні населення. Тут ми пропонуємо структуру для об’єднання даних про природні інфекції, що враховують ослаблення антитіл (що не є синонімом ослаблення імунітету), з даними про охоплення вакцинацією за расовою/етнічною приналежністю та іншими ключовими демографічними показниками, щоб відстежувати рух до імунітету на популяційному рівні в цілому та в ключових групи (рис. 1). Такі дані повинні бути загальнодоступними та/або інтегрованими в таку структуру органами охорони здоров’я, щоб дозволити оновлену оцінку імунітету на рівні населення.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche Enhance Imunity

【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

По-перше, все ще залишається значна невизначеність щодо того, скільки людей було інфіковано SARS-CoV-2. Значна кількість інфікованих людей не звертаються за медичною допомогою та не проходять тестування, а частка діагностованих випадків змінилася з часом, оскільки тестування стало доступнішим. Крім того, випадки COVID-19 становлять лише частину інфекцій, оскільки багато з них протікають безсимптомно.[2] Навіть ця діагностована частка, ймовірно, змінилася з часом, оскільки уражалися різні вікові групи, причому у дітей значно більше шансів бути безсимптомними (і недіагностованими), ніж у старших дорослих. З цих причин сероепідеміологічні дослідження є цінним інструментом для розрахунку частки інфікованого населення.[3] Однак насправді ці дослідження оцінюють поточну поширеність антитіл серед населення. Для деяких збудників антитіла зберігаються роками або десятиліттями і, отже, є ефективним показником попередньої інфекції та/або імунітету, але ситуація складніша з SARS-CoV-2.

Відповідно, антитіла до SARS-CoV-2 знижуються нижче виявлених рівнів протягом декількох місяців [4,5], тому дослідження серопревалентності, незалежно від того, наскільки добре вони проведені, будуть недооцінювати частку населення, яке одужало від інфекція. Ступінь недооцінки залежатиме від швидкості зниження рівня антитіл, характеристик аналізу, часу проведення серологічного дослідження та історичних моделей інфекцій серед досліджуваної популяції. Розглянемо, наприклад, дві різні спільноти, які постраждали від спалахів однакового розміру: одна в березні 2020 року, а інша в грудні 2020 року. Через кілька місяців антитіла слабшають і стають невизначеними для значної частини раніше інфікованого населення, [5] Серологічне дослідження проведені в лютому 2021 року показали б нижчу поширеність у громаді А, ніж Б, незважаючи на подібну кількість кумулятивних інфекцій. Це питання має практичне значення; протягом літа та осені 2020 року в Нью-Йорку, Коннектикуті та інших місцях, де спостерігалися масові спалахи навесні 2020 року та влітку з низьким рівнем захворюваності, серопревалентність знизилася. Щоб врахувати вплив ослаблення на оцінку серопревалентності тягаря захворювання, ми розробили статистичний метод для розрахунку сукупної захворюваності на основі серопревалентності, яка враховує зниження антитіл.[6] Цей метод оцінює кількість людей, інфікованих на сьогоднішній день, що може бути значно вищим за спостережувану поперечну серопревалентність. Ми можемо очікувати, що розрив між серопревалентністю та кумулятивною захворюваністю збільшуватиметься в міру збільшення часу з моменту інфікування.

Рис. 1. Шляхи до популяційного імунітету через одужання від природної інфекції та вакцинацію. Популяційний імунітет як сукупна функція частки одужали (x) і частки вакцинованих (y). Теплова карта (з контурами) позначає передбачувану частку населення, яке, ймовірно, має імунітет до важкої інфекції (f=x + (1-x)∗y). Контурні лінії позначають еквівалентні рівні імунітету популяційного рівня, f. Ініціативи з вакцинації, які починаються з приблизно 30% одужання населення (оцінки за допомогою серологічних досліджень з урахуванням серореверсії), досягають 80% рівня імунітету населення за умови інтенсивної кампанії (зелений; 2/3 вакцинованих, на 10% більше інфікованих); проміжна кампанія (жовтий; 1/2 вакцинованих, на 30% більше інфікованих) і неповна кампанія (червоний; 1/4 вакцинованих, на 43% більше інфікованих). Очікувані летальні випадки, пов’язані з початком кампанії вакцинації та після досягнення цільового рівня імунітету населення, хоча й з різним охопленням (смертні випадки масштабуються зі збільшенням інфікованої популяції для кожного сценарію). Інформаційна панель з оцінкою популяційного імунітету в штатах США доступна за адресою https://popimmunity.biosci.gatech.edu. (Для тлумачення посилань на колір у легенді фігур читач відсилає до веб-версії цієї статті.)

Звичайно, дуже хочеться знати рівень популяційного імунітету, а не тільки кількість інфікованих. Для популяційних серологічних досліджень важливо те, що майже всі особи, інфіковані SARS-CoV-2, виробляють антитіла, які можна виявити.[7] З’являються дані спостережень, які демонструють сильний захист для тих, хто має антитіла IgG проти спайку [8], що узгоджується з лабораторними дослідженнями, які виявляють, що зв’язування антитіл сильно корелює з активністю нейтралізації.[9] На щастя, навіть коли рівень антитіл до SARS-CoV-2 знижується нижче рівня, який можна виявити, людина все ще може мати імунітет до інфекції та/або хвороби через клітинний імунітет. Т-клітинний імунітет, який може відігравати ключову роль у середньо- та довгостроковому захисті, і В-клітини пам’яті, які можуть генерувати швидку реакцію антитіл при повторному контакті, не вимірюються лише серологічним тестуванням. І, хоча тривалість захисту залишається невідомою, тривалість, ймовірно, буде значно довшою, ніж песимістичний сценарій, заснований лише на зниженні антитіл.[8] Якщо варіанти імунної втечі стануть широко поширеними, кореляція між серопревалентністю та популяційним імунітетом буде зменшена. Ці питання потребують подальшого вивчення та постійної оцінки поширення варіантів і перехресного захисту. Однак очевидно, що втрата виявлених антитіл не означає втрату імунітету, оскільки клітинний імунітет зберігається після розпаду антитіл.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Вакцинація впроваджується на цьому динамічному тлі імунітету населення від природної інфекції. Вакцинація має потенціал для надання імунітету сприйнятливій групі населення та, залежно від темпів поширення, може швидко підвищити імунітет населення. Це показано на малюнку; високий рівень імунітету (жовті контури) виникає завдяки поєднанню одужання від природної інфекції та охоплення вакцинацією. Модель пропонує просту основу для поєднання імунітету від природної інфекції та вакцинації. Щоб оцінити імунітет населення, ми спочатку обчислюємо частку сприйнятливих до важкої інфекції (g) як функцію частки видужали від природної інфекції (x) і частки вакцинованих (y), так що g=({{2 }}x)∗(1-y). Цю формулу можна інтерпретувати як частку населення, яка раніше не була ні інфікована, ні вакцинована. Отже, частка популяції (f), яка навряд чи буде сприйнятливою до важкої інфекції, становить 1-g або f=1-(1-x)*(1-y) . Це можна звести до f=x+(1- x)y. Ця формула передбачає, що вакцинація не залежить від природного зараження. Якщо раніше інфіковані люди з більшою ймовірністю отримають щеплення, ця формула завищує імунітет, а якщо сприйнятливі люди з більшою ймовірністю отримають щеплення, ця формула занижує імунітет. Ми припускаємо двотижневу затримку, щоб визнати, що імунітет не набувається миттєво після інфікування та повної дози (доз) вакцинації. Припускаючи, що 30% населення одужало на момент введення вакцини, ми виділяємо три шляхи до 80% імунітету в популяції: інтенсивна, проміжна та неповна кампанії, останні дві з яких вимагають більш природного зараження (і, як наслідок, захворювання та смерті ) для досягнення високого рівня імунітету.

Слід також зазначити, що поріг популяційного імунітету (тобто «колективний імунітет») є приблизною оцінкою та може змінюватися. Поріг популяційного імунітету розраховується, у найпростішому сенсі, як 1–1/R0, припускаючи, що число відтворення R0 дорівнює 5; досконалий довічний імунітет і однорідний ризик для населення. Насправді кожен із цих факторів є більш нюансованим. R0 не є фіксованим біологічним значенням. Швидше, число відтворення буде зменшуватися, коли NPI, такі як маскування, практикуються, і знову зростатиме, коли вони послабляться. По-друге, імунітет до SARS-CoV-2 явно не є досконалим і довічним, оскільки були задокументовані випадки повторного зараження. По-третє, і, можливо, найважливіше, на поріг колективного імунітету нові варіанти можуть впливати двома способами. Більш трансмісивні варіанти, такі як Дельта, мають вищі R0-. І варіанти імунної втечі зменшують частку населення, яке має ефективний імунітет. Вік — ще один важливий фактор, який для простоти формально не враховується в нашій візуалізації. Але імунітет у всіх вікових групах сприяє популяційному імунітету. Близько 15% населення США віком до 12 років і, отже, наразі не підлягають вакцинації за віком, що підкреслює, наскільки важливо буде досягти високого рівня охоплення решти населення, включаючи підлітків і молодих людей, які мають набагато нижчий рівень вакцинації. ризик важкого захворювання, але, тим не менш, можна інфікувати та передати особам із вищим ризиком важкого захворювання.

Зверніть увагу, що ми використовуємо термін «популяційний імунітет» для позначення тієї частини населення, яка не є імунологічно наївною через попередні інфекції або вакцинації. Очікується, що ця частина населення матиме значно менший ризик важкої інфекції. Ми визнаємо, що термін колективний імунітет зазвичай відноситься до критичної точки, в якій чутливе виснаження призводить до зниження очікуваної швидкості передачі. Спостережні дослідження показали, що мРНК-вакцини знижують ризик інфікування на додаток до ризиків тяжкого захворювання [8], що свідчить про те, що мРНК-вакцини включають як пряму, так і непряму користь.[10]

Цистанче корисний для чоловіків - зміцнює імунну систему

Додатковою складністю в нашій структурі є те, що деякі люди отримали лише одну дозу 2-дози мРНК-вакцин, деякі з них не отримають другу дозу. Онлайн-версія системи (https://popimmunity.biosci.gatech.edu) розраховує імунітет для населення, яке отримало принаймні одну дозу або повністю вакциноване. Обидві мРНК-вакцини, що використовуються в США, забезпечують дещо нижчий захист (VE=82%; 95% ДІ=74%–87%) для однієї дози порівняно з повним курсом (VE=94%; 95% ДІ=87%– 97%).[11] Ці реальні оцінки ефективності вакцини подібні до ефективності вакцини з основних випробувань.[12,13] Захист вакцини не є миттєвим. Швидше, суттєвий захист починається приблизно через 10 днів після введення дози 1, а повний захист – приблизно через 14 днів після введення дози 2. У результаті будуть значні розриви між кількістю вакцинованих і кількістю імунітетів. Оскільки всі поточні вакцини викликають реакцію на спайковий білок SARS-CoV-2, серопревалентність антиспайкового IgG також зростає на тлі серопревалентності, яка падає в результаті зменшення кількості антитіл. Підвищення серопревалентності після розгортання, ймовірно, є ознакою імунітету, спричиненого вакциною, але його слід інтерпретувати в контексті зниження серопревалентності, спричиненої інфекцією, у цій популяції. Популяції, які мали нещодавні спалахи, можуть не перебувати в центрі зниження серопревалентності на момент впровадження вакцин. Важливим питанням інтерпретації поствакцинальних серологічних досліджень і розуміння впливу вакцини є розподіл вакцин. У випадку випадкового вибору, раніше інфіковані та неінфіковані з однаковою ймовірністю будуть вакциновані. Можливо, було б ідеально спочатку вакцинувати імунологічно чутливих людей. Враховуючи обмежені можливості вакцинації, такий підхід був би ефективнішим, ніж вакцинація тих, хто вже захищений, але нам бракує можливостей ідентифікувати імунних осіб шляхом індивідуального серологічного тестування перед вакцинацією. Дійсно, вакцинація не проводилася рівномірно чи рівномірно серед населення, причому біле населення було вакциновано у більшій кількості, ніж чорношкіре та латиноамериканське населення.[14] Навпаки, популяція чорношкірих, латиноамериканських, корінних жителів Гавайських островів і тихоокеанських островів була непропорційно інфікована на ранніх стадіях спалаху в США. Інші соціально-економічні фактори також спричинили нерівність у сприйнятливості до передачі та доступності вакцини. З неоднаковим впливом природної інфекції, що супроводжується нерівним розподілом вакцин між групами населення, вимірювання імунітету населення буде складним, а серологічні дослідження вимагатимуть тонкої інтерпретації та ретельної інтеграції з даними вакцинації. Щоб полегшити подальші дослідження та дозволити вимірювати колективний імунітет у важливих підгрупах, агенції охорони здоров’я як у Сполучених Штатах, так і в усьому світі мають створювати часові ряди даних про випадки COVID-19, смерті та охоплення вакцинацією, стратифіковані за віком, расовою/етнічною приналежністю , і географія є загальнодоступною.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Історична кількість випадків COVID-19 і охоплення вакцинацією є необхідною інформацією, але недостатньою для приблизної оцінки імунітету населення. Хоча ми часто говоримо про епідемію в країні або штаті, передача є локальною, і, значною мірою, імунітет населення також. Відповідно, щоб скеровувати розгортання вакцини та інші аспекти контролю протягом наступних місяців, ми рекомендуємо аналітику, яка поєднує охоплення вакцинацією з місцевою (наприклад, на рівні округу) історією випадків захворювання та коригуванням зниження антитіл, щоб отримати місцеві оцінки імунітету населення. Для цього стратегічне використання мінімально упереджених серологічних досліджень, інтегрованих з даними про розповсюдження вакцин, може покращити оцінки сукупного рівня імунітету для прийняття керованих даними рішень щодо безпечного повторного відкриття та визначення пріоритетності зусиль щодо вакцинації. Зокрема, ми рекомендуємо популяційні перехресні серологічні дослідження, які охоплюють віковий діапазон, із достатньою вибіркою для отримання надійних оцінок за віком і расою. Такі високоякісні дослідження можуть доповнити поточний зручний вибірковий аналіз, який проводить CDC.[15] Щоб виділити внесок природного зараження, ці дослідження повинні перевіряти наявність антитіл до нуклеокапсиду, які не утворюються під час вакцинації. Якщо розгорнути ці дані в масштабі, вони можуть пришвидшити швидкість, з якою вакцинація доповнює вже існуючий імунітет, щоб зменшити ризик передачі для всіх.

Список літератури

[1] Sridhar D, Gurdasani D. Колективний імунітет через інфекцію не є варіантом. Наука 2021;371:230–1. doi:10.1126/science.abf7921.

[2] Робоча група Девіс Н.Г., Клепач П., Лю Ю., Прем К., Джіт MCMMID COVID-19. Залежні від віку ефекти передачі та контролю епідемій COVID-19. Nat Med 2020; 26: 1205–11. doi:10.1038/s41591-020-0962-9.

[3] Краммер Ф., Саймон В. Серологічні аналізи для лікування COVID-19. Наука 2020; 368: 1060–1. doi:10.1126/science.abc1227.

[4] Айєр А.С., Джонс Ф.К., Нодоушані А., Келлі М., Беккер М., Слейтер Д. та ін. Стійкість і згасання відповіді людських антитіл на домен зв’язування рецепторів спайкового білка SARS-CoV-2 у пацієнтів з COVID-19. Sci Immunol 2020; 5. doi:10. 1126/sciimmunol.abe0367.

[5] Патель М.М., Торнбург, Нью-Джерсі, Стабблфілд В.Б., Талбот Х.К., Кофлін М.М., Фельдштейн Л.Р. та ін. Зміна антитіл до SARS-CoV-2 понад 60 днів серед медичного персоналу в Нешвіллі, Теннессі. JAMA 2020. doi:10.1001/jama. 2020.18796.

[6] Shioda K, Lau MSY, Kraay ANM, Nelson KN, Siegler AJ, Sullivan PS, et al. Оцінка сукупної захворюваності на інфекцію SARS-CoV-2 і коефіцієнта смертності від інфекції в світлі зниження антитіл. Епідеміологія 2021; 32 (4): 518–24. doi:10.1097/EDE.0000000000001361.

[7] Wajnberg A, Amanat F, Firpo A, Altman DR, Bailey MJ, Mansour M та ін. Надійні нейтралізуючі антитіла до інфекції SARS-CoV-2 зберігаються місяцями. Наука 2020; 370: 1227–30. doi:10.1126/science.abd7728.

[8] Hall VJ, Foulkes S, Charlett A, Atti A, Monk EJM, Simmons R та ін. Рівень інфікування SARS CoV-2 серед медичних працівників з позитивним антитілами порівняно з медичними працівниками з негативним антитілами в Англії: велике багатоцентрове проспективне когортне дослідження (SIREN). Lancet 2021; 397: 1459–69. doi:10.1016/S0140-6736(21)00675-9.

[9] Huang AT, Garcia-Carreras B, Hitchings MDT, Yang B, Katzelnick LC, Rattigan SM та ін. Систематичний огляд опосередкованого антитілами імунітету до коронавірусів: кінетика, кореляти захисту та зв’язок із тяжкістю. Nat Commun 2020; 11: 4704. doi:10.1038/s41467-020-18450-4.

[10] Gallagher ME, Sieben AJ, Nelson KN, Kraay ANM, Orenstein WA, Lopman B та ін. Непрямі переваги є вирішальним фактором під час оцінки кандидатів на вакцину проти SARS-CoV-2. Nat Med 2021; 27: 4–5. doi:10.1038/s41591-020-01172-x.

[11] Пілішвілі Т. Проміжні оцінки ефективності вакцин проти вакцин Pfizer-Biotech і Moderna COVID-19 серед медичного персоналу — 33 сайти США, січень–березень 2021 р. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70. doi:10.15585/ mmwr.mm7020e2.

[12] Полак Ф.П., Томас С.Дж., Кітчін Н., Абсалон Дж., Гуртман А., Локхарт С. та ін. Безпека та ефективність мРНК BNT162b2 вакцини Covid-19. N Engl J Med 2020; 383: 2603–15. doi:10.1056/NEJMoa2034577.

[13] Баден Л.Р., Ель Салі Х.М., Ессінк Б., Котлофф К., Фрей С., Новак Р. та ін. Ефективність і безпека мРНК-1273 SARS-CoV-2 вакцини. Медичний журнал Нової Англії 2021; 384: 403–16. doi:10.1056/NEJMoa2035389.

[14] Ранні дані про вакцинацію штату викликають попередження про расову рівність. KFF; 2021. https://www.kff.org/policy-watch/ early-state-vaccination-data-raise-warning-flags-racial-equity/ (переглянуто 11 березня 2021 р.).

[15] CDC. Дані про випадки та спостереження. Центри контролю та профілактики захворювань; 2021. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/covid-data/serology. html (переглянуто 16 червня 2021 р.).